1、免疫细胞之二： T细胞和B细胞,免疫教研室 赵俊杰,目的要求,掌握：T、B细胞重要表面标志；T、B细胞亚群及主要功能 熟悉：T细胞在胸腺内发育过程 了解： B细胞的分化发育,T淋巴细胞(T lymphocyte)又称T细胞，是胸腺依赖性淋巴细胞(thymus-dependent lymphocyte)的简称。 T细胞占淋巴细胞总数的65%85%,在脾脏中占3050%，外周血中占6070% 。,B细胞在骨髓或腔上囊中分化成熟，因而称为骨髓依赖性淋巴细胞(bone marrow-dependent lymphocyte)，简称B淋巴细胞。 血液:2025 淋巴结:占14 脾:12,一、淋巴细胞来源
2、及分化二、T淋巴细胞三、B淋巴细胞,第一节 淋巴细胞来源及分化,一、T细胞分化发育二、B细胞分化发育,一. T细胞在胸腺分化发育,重要事件 功能性TCR形成（基因重排）阳性选择阴性选择,胸腺微环境与T细胞分化过程,胸腺微环境诱导并调控T细胞分化成熟胸腺基质细胞细胞因子 胸腺微环境 胸腺激素阳性选择 阴性选择 祖T细胞 成熟T细胞,早期T 细胞发育阶段,获得功能性TCR 的表达,HSC,双阴性T细胞DN(double negative cell),双阳性T细胞DP(double positive cell),CD4+CD8+TCR+CD3+,T祖细胞,CD8,CD4,TCR,阳性选择：双阳性T细
3、胞TCR与胸腺皮质内上皮细胞表达的MHC分子中等亲和力结合该T细胞继续发育，否则程序性死亡；,阳性选择阶段,胸腺上皮细胞,MHC-II,MHC-I,CD8,CD4,TCR,CD4+、CD8-,CD8+、CD4-,凋亡,获得T细胞对MHC分子的限制性,未结合的T细胞,阴性选择：经历阳性选择的T细胞，其TCR可与胸腺髓质间质细胞（DC和M）表达的MHC-自身抗原肽高亲和力结合，该T细胞凋亡或无能。而不能识别抗原的SP细胞则发育成熟。,阴性选择阶段,CD4+、CD8-,迁移至外周血及淋巴器官,CD8+、CD4-,树突状细胞,凋亡,获得自身耐受的特性,MHC-II,MHC-I,T细胞分化过程,意义,阳
4、性选择阴性选择,获得MHC限制性,获得自身耐受,成熟T细胞基本特征：表达功能性TCR为CD4或CD8 SP细胞TCR识别抗原受MHC限制机体T细胞对自身抗原的耐受性,二. B细胞在骨髓分化发育,（1）中枢发育抗原非依赖期（骨髓）祖B (VDJ/H) 前B(VJ/L;胞浆 m) 未成熟 B(mIgM) 成熟B (mIgM and mIgD),阴性选择（骨髓）未成熟 B(IgM)+自身抗原 克隆清除或无能 自身耐受,（2）外周发育抗原依赖期（外周淋巴器官）成熟B+抗原活化增殖在生发中心发育浆细胞和记忆B,阳性选择（生发中心）活化B增殖 BCR可变区体细胞超突变 突变 B 与 FDC表面抗原高亲和力
5、结合 选择存活 导致 BCR及抗体亲和力成熟，抗体类型转换，产生浆细胞和记忆B,Pro-B,Pre-B,浆细胞,不成熟B细胞,初始B细胞,抗原特异性B细胞,记忆B细胞,IgG,抗原,IgM,IgD,骨髓,IgM,B细胞的发育,抗原非依赖期,抗原依赖期,第二节、T淋巴细胞,一、T细胞表面标志二、T细胞亚群及功能,1） T细胞抗原受体（TCR）：TCR是T细胞特异性识别抗原的受体，在T细胞表面与CD3以非共价键结合而形成TCR-CD3复合物，为T细胞识别抗原和转导信号的主要单位.,一. T细胞表面标志,TCR 主要的T细胞（90%外周血T）仅识别APC膜表面的MHC-抗原肽复合物TCR 主要分布于
6、皮肤和粘膜数目极少，参与固有免疫应答,TCR识别特异性,胞内段短（1-6个aa）不传导信号,T细胞抗原受体（ T cell antigen receptor TCR）结构模式图,V、V具有多样性,2）CD分子CD3分子由五种肽链（Gamma DeltaEpsilon Zeta Eta ）组成，以非共价键与TCR结合而形成的复合物。CD3分子胞内段含有免疫受体酪氨酸激活基序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAM) 。,TCR特异识别由MHC分子提呈的抗原肽CD3分子转导T细胞活化的第一信号,CD4分子Th的重要表面标志；CD4
7、分子与MHC-类分子结合，是Th细胞TCR识别抗原的共受体；HIV受体,CD8分子CTL的重要表面标志；CD8分子与MHC-类分子结合，是CTL细胞TCR识别抗原的共受体,CD4和CD8提高TCR结合特异性抗原肽的亲和力100倍,TCR共受体,CD2分子/LFA-2又名绵羊红细胞受体配体为CD58 /LFA-3人T细胞表面CD2与SRBC表面CD58结合，形成花环样，又名E花环，可体外鉴定分离T细胞,CD28和CTLA-4两种分子具有高度同源性，拥有相同的配体B7分子。CD28可表达于静止和活化的T细胞表面，为T细胞活化提供协同刺激信号CTLA-4/CD152表达于活化的T细胞表面，可传递抑制
8、活化信号，从而下调或终止T细胞的活化,Inhibition of T cell activation by CTLA-4,08/13/96,上海交大医学院免疫学教研室,3）T细胞表面其它分子MHC分子T细胞均表达MHC-类分子，活化后表达MHC-类分子,CKR不同CK与相应受体结合，参与T细胞活化、增殖与分化丝裂原受体如刀豆蛋白A(ConA)受体，植物血凝素(PHA)受体,多种细胞因子参与T细胞活化增殖分化的过程，这些细 胞因子就是通过与细胞因子受体结合而发挥作用的。,IL-2的受体,IL-2R,T细胞,静止的T细胞仅表达低亲和力受体,活化的T细胞表达高亲和力受体,低亲和力,中亲和力,高亲和力
9、,丝裂原受体,TCR,淋巴母细胞,T细胞表面上存在丝裂原受体，丝裂原与之结合后可刺激T细胞转化为淋巴母细胞，诱导T细胞的增殖。,常见的T细胞丝裂原有刀豆素A（ConA）、 植物血凝素（PHA）、美洲商陆（PWM）,丝裂原受体,初始T细胞 活化T细胞 记忆性T细胞,分类,T细胞,T细胞,按表达TCR类型不同,按表达的CD分子不同,CD8+T细胞,CD4+T细胞,按功能不同,辅助性T细胞 (Th) 细胞毒性T细胞 (CTL或Tc) 调节性T细胞 (Tr或treg),按对抗原应答所处状态不同,二. T细胞亚群及功能,（1）按TCR肽链的组成分类 T细胞 T细胞,（2）按CD4和CD8表型分类CD4+
10、T细胞CD8+T细胞,CD4+T与CD8+T细胞的比较CD4+T细胞 CD8+T细胞 表型 CD3+CD4+CD8- CD3+CD8+CD4- 识别抗原肽 1318AA 811AA MHC限制性 MHC-II类分子 MHC-I类分子 Th + - Tc + +,CD8,MHC-I,CD4,MHC-II,CD4,MHC-II,识别抗原时受MHC-类分子限制释放IFN-、TNF-和TNF-等细胞因子，参与细胞性免疫应答及免疫调节 杀伤靶细胞具有抗原特异性,作用特点,CD8+T细胞,CD8+ T细胞,主要功能是特异性杀伤靶细胞,杀伤机制1、细胞裂解：穿孔素、颗粒酶2、细胞凋亡：死亡受体,未活化ICE
11、,活化ICE,ICE底物,P34cdc2 （凋亡）,FasL基因,FasL,Fas,TCR,CTL/Tc的细胞毒作用机制,穿孔素,粒酶,CTL,靶细胞,（3）按功能不同分类,辅助性T细胞：Th0，Th1，Th2 杀伤性T细胞：CTL 调节性T细胞：Tr,辅助性T细胞功能亚群Th1细胞 Th0细胞Th2细胞,Cytokine profile of helper T lymphocyte subsets,Th1,Th0,IL-3 GM-CSFIL-4 IL-5 IL-6 IL-10 TGF-,IL-3 GM-CSFIL-2 IFN- TNF TNF-,High IL-2 Low IL-4 IFN-
12、,CCR3,CCR5,IL-4,IL-12 IFN-g,细胞因子对TH1和TH2细胞分化的调节作用,Th1细胞分泌IFN-、TNF-和IL-2等；介导细胞免疫应答；对Th2细胞的分化、发育与功能具有抑制作用。参与抗胞内菌、抗肿瘤、抗病毒感染、移植排斥反应、器官特异性自身免疫病等。,Th1 细胞功能,pCTL,CTL,Lysis of target,CTL 分化,IFN-,Inflammatory Th1 T cell,Th1,Macrophage,Activated macrophage,杀伤病原体,IL-12,IFN-,IL-2,Th2细胞分泌IL-4、IL-10等，表达CD40L；主要介导
13、体液免疫应答；对Th1细胞的分化、发育和功能具有抑制作用；主要参与I型超敏反应、器官非特异性自身免疫病。,Th2,Th0,V D J C C,Ig isotype switch factor,IgG,V D J C,IgE,CD40L-CD40+ IL-4,B,Th2 细胞功能,IL-4 also enhances IgM, huIgG4 and muIgG1,调节性T细胞,调节性T细胞是按其功能命名的亚群，具有抑制免疫应答的作用。 1）天然调节性T细胞即CD4+CD25+Treg细胞,CD4+CD25+Tr细胞(regulator T cell),特征： -抑制CD4T和CD8T细胞 活化与
14、增殖 -直接接触性抑制； -CTLA-4, mTGF-b; -下调APC的B7,2）诱导型调节性T细胞Th3和Tr1（T regulatory 1）Th3细胞经抗原刺激可分泌高水平的IL-10，还分泌IL-4和TGF-Tr1细胞分泌高水平TGF-，不分泌IL-4，体外培养具有IL-10依赖性,初始T细胞：是没有接受过抗原刺激的成熟T细胞,效应T细胞：是执行机体免疫效应功能的细胞,记忆性T细胞：维持机体免疫记忆功能,（4）按对抗原的应答状态不同分类,第三节、B淋巴细胞,一、B细胞表面标志二、B细胞亚群及功能,1） B细胞抗原受体（BCR）：即膜表面免疫球蛋白（mIg），是B细胞特异性识别和结合抗
15、原决定簇的结构。,一. B细胞表面标志,2） CD分子CD79a(Ig)/CD79b(Ig)二者形成异二聚体，表达除浆细胞外所有阶段B细胞表面，是B细胞特征性表面标志，通过非共价键与BCR形成复合物,组成,BCR复合体,CD19/CD21/CD81复合物B细胞活化共受体，启动跨膜信号转导 CD40与T细胞表面CD40L结合提供B细胞活化共刺激信号,CD80（B7-1）和CD86（B7-2）与CD28结合提供T活化的第二信号 CD275属于CD28家族,3）B细胞表面其它分子MHC分子组成性表达MHC-类分子CKRCK与其相应受体结合参与或调节B细胞活化、增殖、分化,CR例如，CR1、CR2，C
16、R2为EB病毒受体Fc 受体与IgG的Fc段结合 丝裂原受体,二. B细胞亚群及功能,根据CD5表达与否，分为B1细胞（表达CD5分子）B2细胞 （不表达CD5分子）,Two B cell lineages,B2 cells,IgM - no other isotypes,B1 cells Primitive B cells found in pleura and peritoneum,B-1细胞的主要生物学功能,-主要识别TI-2抗原的多糖类物质，如荚膜多糖，聚合鞭毛素等； - 参与对多种细菌（尤其体腔中）的抗感染免疫； - 产生低亲和力IgM类的生理性自身抗体，参与对衰老、蜕变自身细胞的清
17、除； - 通过产生IgM类自身抗体参与某些自身免疫病的发生,Mature B-2 B cell,B-2 细胞的主要生物学功能,- 参与体液免疫应答：BC+Ag在Th辅助下 活化增殖分化浆细胞 产生高亲和力抗体 - 抗原提呈：BC用BCR摄取Ag 处理肽+MHCII 提呈抗原给CD4T细胞，提供协同信号 - 免疫调节：活化BC产生多种细胞因子，参与免疫调节,Y,Y,Y,Y,Y,Y,IgG,B-1细胞和B-2细胞的异同,T B,抗原受体 TCR BCR,复合受体带ITAM成分,CD3 Ig Ig,辅助受体 CD4或CD8 CD19/21/81/225,协同刺激分子 CD28 CD40,配体 B7 CD40L,识别Ag形式 MHC-抗原肽 游离,表位性质 线性 构象/线性,1,2,
