1、Diabetic Medicine,Jan 2004,Volume 21, Issue 2以抗氧化剂 -硫辛酸治疗征候性糖尿病多发神经病变 ：meta 分析D. Ziegler, H. Nowak, P. Kempler, P. Vargha and P. A. Low摘要目的：检验 600 mg 的 -硫辛酸连续 3 周静脉注射给药对于患有征候性多发性神经病变的糖尿病患者的药效和安全性。方法：我们从德国法兰克福 VIATRIS 有限公司数据库中检索到了遵从下述先决条件的 -硫辛酸临床试验：随机，双盲，安慰剂对照，平行组试验，每天（除周末以外）静脉输注 600mg 的 -硫辛酸，连续 3 周，
2、具有多发性神经病变阳性感觉症状的糖尿病患者以每日症状体征总积分（TSS）进行评分 。四个试验（ALADIN I，ALADIAN III，SYDNEY，NATHAN II）中，包括 n=1258 名患者（- 硫辛酸 n=716；安慰剂 n=542）满足了上述合格标准，并基于意向性治疗原则将其纳入 meta 分析。首要分析包括，在静脉注射治疗全程中对 -硫辛酸治疗组和安慰剂治疗组之间的症状体征总积分差异进行比较。次要分析包括，症状体征总积分，应答率（症状体征总积分中50%的改善） ，独立症状体征总积分项目，神经损伤积分（NIS） ，下肢神经损伤积分（NIS-LL ） ，独立下肢神经损伤积分项目，和
3、副反应率的每日改变。结果：在三周之后，-硫辛酸治疗组对于安慰剂对照组在症状体征总积分方面的相对差为 24.1%（13.5，33.4） （几何平均 95%置信区间） ，而在下肢神经损伤积分方面的相对差为 16.0%（5.7，25.2） 。以 -硫辛酸治疗的患者的应答率为 52.7%，而使用安慰剂的患者应答率为 36.9%（P0（并被限定于 100%之内，因为治疗效果不超过 100%）则显示出 -硫辛酸的优越性，如果0 倾向于 -硫辛酸。n -硫辛酸/安慰剂：ALADINI，n=77/81；ALADINIII，n=338/165；SYDNEY ，n=60/60；NATHANII ，n=241/23
4、6 ；meta 分析：n=716/542。经过八天治疗之后，相对于安慰剂对照组，-硫辛酸治疗组中首先呈现出了症状体征总积分数量上的持续增长改善（置信区间去除 0） ，且持续至治疗结束。图 2 -硫辛酸治疗组和安慰剂对照组之间的症状体征总积分每日相对差异。所示为 %=（1- 几何平均比值）100，95%置信区间（CI）的点估计；置信区间 0 倾向于 -硫辛酸。LV，最终数值。三周后，在独立试验和汇总数据方面，-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组的应答率如图3 所示。在全部的四个试验中，-硫辛酸治疗组的应答率要高于安慰剂对照组，在ALADIN I 和 SYDNEY 以及汇总数据中具有统计学显著性。在 -硫
5、辛酸治疗组中患者的应答率为 52.7%，而安慰剂对照组中这一数据为 36.9%（P0 倾向于 -硫辛酸。图 5 治疗三周与起始相比较，对于汇总数据和三个独立试验，-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组之间的神经损伤积分相对差异。所示为 %=（1- 几何平均比值）100，95% 置信区间（CI）的点估计；置信区间0倾向于 -硫辛酸。三周后，对于汇总数据，倾向于 -硫辛酸治疗组，神经损伤积分相对差异为 17.1%图 6 治疗三周与起始相比较，对于汇总数据和三个独立试验，-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组之间的下肢神经损伤积分相对差异。所示为 %=（1- 几何平均比值）100，95% 置信区间（CI）的点估计；置信
6、区间0 倾向于 -硫辛酸。三周后，对于汇总数据，倾向于 -硫辛酸治疗组，神经损伤积分相对差异为17.1%（ 6.8，26.2） 。独立试验分析证明， 在 SYDNEY 研究中，相对于安慰剂对照组，- 硫辛酸治疗组在神经损伤积分上体现出改善作用，而在 NATHAN II 和 ALADIN III 研究中，数据倾向于 -硫辛酸，但是 95%置信区间穿过了垂直零线。三周后，对于独立试验和汇总数据，-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组的下肢神经损伤积分相对差异如图 6 所示。三周后，对于汇总数据，倾向于 -硫辛酸治疗组，下肢神经损伤积分相对差异为 16.0%（5.7 ，25.2） 。如同神经损伤积分一样，在
7、SYDNEY 研究中，相对于安慰剂对照组，-硫辛酸治疗组在下肢神经损伤积分上体现出改善作用，而在NATHAN II 和 ALADIN III 研究中，数据倾向于 -硫辛酸但是在 5%水平并不显著。三周后，在汇总分析中，下肢神经损伤独立项目中的针刺和触压感以及踝关节反射的变量在 -硫辛酸治疗组中相对于安慰剂对照组均有改善（表 2） 。对于独立研究而言，针刺感在 SYDNEY 和 NATHAN II 研究中发生改善，而踝关节反射只在 SYDNEY 研究中改善。但无论怎样，点估计1，因此除了 NATHANII 研究中的触压感外，数据倾向于 -硫辛酸。对于其余的下肢神经损伤项目，在汇总的两组间没有显示
8、出差异（数据未显现） 。在为期三周的治疗时间内，治疗体征和症状（TESS）以及首选术语中的常见治疗体征和症状（头痛和呕吐）如表 3 所示。治疗体征和症状，头痛，和呕吐在各组间没有差异。讨论本项 meta 分析包括了 1258 名糖尿病患者，他们来自于四个受控的临床试验，分析表明，持续 3 周进行 -硫辛酸（600mg/天静脉注射）治疗对于糖尿病多发神经病变的主要症状具有改善作用，且这种改善程度具有临床意义。表 2 对于下肢神经损伤积分（NIS-LL）的三个独立项目的让步比（ OR）点估计和 95%置信区间（CI）针刺感（拇趾）让步比（95%置信区间）触压感（拇趾）让步比（95%置信区间）踝关节
9、反射让步比（95%置信区间）ALADINI 1.32 (0.61, 2.86) 1.78 (0.87, 3.65) 1.38 (0.49, 3.91)ALADINIII 1.12 (0.75, 1.68) 1.22 (0.82, 1.82) 1.08 (0.69, 1.68)SYDNEY 2.56 (1.13, 5.80) 1.17 (0.49, 2.79) 5.07 (1.36, 18.88)NATHANII 1.65 (1.03, 2.66) 0.99 (0.62, 1.56) 1.70 (0.84, 3.46)Meta 分析 1.57 (1.21, 2.05) 1.35 (1.05, 1
10、.75) 1.69 (1.22, 2.35)数值1 倾向于 -硫辛酸。数值1 倾向于安慰剂。表 3 治疗体征和症状（TESS）以及首选术语中的常见治疗体征和症状百分比治疗体征和症状 头痛 呕吐-硫辛酸 安慰剂 -硫辛酸 安慰剂 -硫辛酸 安慰剂ALADINI 18.2 19.8 7.8 8.6 2.6 1.2ALADINIII 51.8 57.0 3.3 2.4 3.6 3.6SYDNEY 1.7 3.3 0 0 0 0NATHANII 54.8 50.8 11.2 13.1 6.2 4.7Meta 分析 45.0 42.8 6.1 7.7 4.1 3.3在第二周 -硫辛酸治疗组和安慰剂对照组
11、之间就出现了症状体征积分上的统计学显著性差异，并且一直持续增加直到治疗结束。通过神经损伤积分（神经损伤积分，下肢神经损伤积分）中针刺感，触压感，和踝关节反射的改善，证明了静脉注射 -硫辛酸的治疗同样显著改善了神经缺陷。此外，以 -硫辛酸治疗产生的副反应率并不会超过安慰剂。在本项 meta 分析中，也可能存在局限性和缺陷。当对比独立试验结果时，明显可以看出相对于其他三项研究，SYDNEY 研究体现出了 -硫辛酸对于神经症状和缺陷的最突出的有益疗效16。对于这一发现，可能有如下解释。首先，这项研究被设计为单一研究中心试验，因此排除了中心之间差异的风险。的确，在 ALADINIII 研究中15并没有
12、显示出 -硫辛酸治疗组和安慰剂对照组之间的症状体征积分差异，而这一研究中的参与中心数量也是最大的，使得症状体征积分评估的中心间差异显著增加。第二，SYDNEY 研究中包括了一项安慰剂治疗期，因此将可以在随机化前被排除掉的极端安慰剂反应风险降至最低。再次比较可以发现，在 ALADINIII 研究中的安慰剂反应最为强烈。第三， SYDNEY 研究最为缜密，体现在对研究人员进行提前培训并出具培训证明，利用读物和神经终端的质量保证，以及采用极少退出研究的住院病人。另一方面，即便采用保守的方式将 SYDNEY 研究排除在 meta 分析之外也不能显著影响 -硫辛酸对于症状体征积分的有益作用，提示SYDN
13、EY 研究并没造成本项 meta 分析的偏向性。另一个局限性可能是作为四项研究之一的 NATHANII 研究在之前并未被发表。但无论怎样，将此项研究排除在 meta 分析之外可能造成发表偏向性的问题。因为某些研究由于一些原因从未被发表，metal 分析的结果将会发生严重的偏向22。例如，具有统计学显著性的结果较没有显著性的结果更容易在更短的时间内得到发表23。通过同时纳入发表的和未发表的研究，我们试图将发表偏向性的问题降至最低。可能存在的另一个缺陷是其他未发表研究的存在。我们知道，最佳的采纳未发表数据用于 meta 分析的方法是尽可能地广泛检索以获取这些数据24。据我们所知，除了VIATRIS
14、 以外，没有其他公司能够按照 meta 分析采纳要求构建可控试验。因此，我们有理由认为我们使用完整数据库而构建的这项 meta 分析已经囊括了所有存在的研究。在神经症状和缺陷方面实现快速改善的性质很令人感兴趣，但确切的机制仍然未知，其原因可能与药物的抗氧化作用介导的神经血流量的快速改善有关11,12,25-29。对于患有糖尿病多发神经病变的患者，静脉输注 600mg -硫辛酸 可以强烈加快在闭塞性充血后到达毛细血管血细胞速度（CBV）峰值的时间，表明该药物对微循环施加了强烈的作用30。对于患有多发神经病变的糖尿病患者，经过为期三周的 -硫辛酸静脉注射治疗，其神经血管反射损伤（该损伤表现为对侧手
15、冷后毛细血管血细胞速度下降不足）可以得到改善，呈现出毛细血管血细胞速度下降 12.3% 31。在糖尿病中，一氧化氮（NO）介导的血管舒张损伤已经被归咎于血管氧化应激的增加。在这一点上，快速注入 -硫辛酸改善了糖尿病患者一氧化氮介导的内皮依赖性血管舒张32。这一作用正相关于丙二醛的血浆水平，负相关于辅酶 10 的血浆水平，提示氧化应激导致了内皮功能障碍。尽管如此，静脉注射 -硫辛酸观察到的神经缺陷快速改善有可能是阳性神经症状改善的附带现象。-硫辛酸对于症状体征总积分的作用水平值得讨论。鉴于之前将镇痛药用于神经疼痛的研究，我们相信在三周治疗后将神经症状降低至少 50%的作用是具有临床意义的。按照这
16、一标准，使用 -硫辛酸患者的应答率为 52.7%，而使用安慰剂的患者的应答率为36.9%。因此，需治疗人数为 6.3。考虑到可能由于神经症状的主观性和潜在的每日静脉注射干预的强暗示性而导致的不可忽视的安慰剂反应，这一数字看似合情合理。此外，这一数字也需要结合药物的良好安全性，症状的快速减轻，不仅在神经疼痛方面发挥作用同样能改善麻木症状的事实，以及同时降低神经症状和功能缺陷这些方面来看待。-硫辛酸在汇总组中对神经缺陷的短期有益效用是否意味着它能够长期延缓糖尿病多发神经病变的进程，这一点尚未知33，但是这些发现当然会使我们考虑到这样一个事实，诸如本研究中发生改善的那些神经缺陷（如针刺感受损伤）是神
17、经性足溃疡发展的主要危险因素6。总而言之，这一 meta 分析包含了至今最大的使用能够减轻神经症状的单一药物或者一类药物的糖尿病患者样本量，证明了以 -硫辛酸（ 600mg/天静脉注射）治疗三周相对于安慰剂，更能改善神经症状和缺陷。这一改善的临床意义是显而易见的，在一周之内就可以得到证实，并且在没有副作用这一点近乎完美。参考文献1 Shaw JE, Zimmet PZ. The epidemiology of diabetic neuropathy. Diabetes Rev 1999; 7: 245252. 2 Resnick HE, Vinik AI, Schwartz AV, Levei
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