1、第二章 中枢神经系统药物 朱忠华制药工程系,中枢神经系统药物按作用分类：镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药、中枢兴奋药。,第一节 镇静催眠药,一巴比妥类药物,巴比妥类 barbital,苯巴比妥 phenobarbital,异戊巴比妥 amobarbital,环己烯巴比妥 cyclobarbital,司可巴比妥 secobarbital,戊巴比妥 pentobarbital,海索巴比妥 hexobarbital,硫喷妥钠 Thiopental sodium,2.异戊巴比妥 amobarbital,补：添加氢(Added Hydrogen)的表示方法,异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作
2、母体。按照命名的规则应把最能表明结构性质的官能团酮基放在母体上。为了表示酮基（=O）的结构，在环上碳2，4，6均应有连接两个键的位置，故采用添加氢(Added Hydrogen)的表示方法。,嘧啶,异戊巴比妥,补：添加氢(Added Hydrogen)的表示方法,所谓添加氢，实际上是在原母核上增加一对氢（即减少一个双键），表示方法是在结构特征位置的邻位用带括弧的H表示。本例的结构特征为酮基，因有三个，即表示为2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮。2，4，6是三个酮基的位置，1，3，5是酮基的邻位。 该环的编号依杂环的编号，使杂原子最小，则第5位为两个取代基的位置，取代基从小排到大，故命名为
3、5-乙基-5（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮。 2-53、（16）含稠环的化合物，在命名时应选具有最多累积双键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团放在母体上。地西泮的母体为苯二氮杂 ，计有5个双键，环上还有一个饱和位置。应用额外氢（Indicated Hydrogen、指示氢）表示饱和位置，以避免出现歧义。表示的方法为位置加上H ，这样来区别可能的异构体（如下图）。,补：添加氢(Added Hydrogen)的表示方法,1H-苯并二氮杂卓 2H-苯并二氮杂卓 3H-苯并二氮杂卓 地西泮,此外地西泮的母环上只有4个双键，除用额外氢表示的一个外， 还有两个饱和位置采用
4、加氢碳原子来表示。根据命名原则， 优先用额外氢表示结构特征的位置，在本例中为2位酮基的位置，其余两个饱和位置1、3，位用氢（化）表示。故地西泮的命名 为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯二氮杂-2-酮。其中杂环上1，4-代表氮原子的位置。,3.巴比妥类药物的体内代谢和作用时间,4.巴比妥类药物的构效关系,5.巴比妥类药物的合成通法,二.苯并二氮卓类 常见的苯并二氮卓类镇静催眠药,氯氮 chlordiazepoxide,地西泮 diazepam,氟西泮 flurazepam,氟托西泮 flutoprazepam,奥沙西泮 oxazepam,替马西泮 temazepam,劳
5、拉西泮 lorazepam,硝西泮 nitrazepam,氯硝西泮 clonazepam,氟硝西泮 flunitrazepam,艾司唑仑 estazolam,三唑仑 triazolam,阿普唑仑 alprazolam,溴替唑仑 brotiaolam,2.地西泮 diazepam （1）结构和理化性质,(2)体内代谢,（3）构效关系,七元亚胺内酰胺环是活性 必需的,引入羟基为代谢产物活性 低但副作用小,4，5位双键饱和或并入四氢 唑环增加镇静和抗抑郁作用,引入吸电子基，如氟， 明显增强活性。,引入强吸电子基 如硝基明显增强 活性,以长链烃基取代 可延长作用时间 但活性降低。,（4）地西泮的合成,
6、3、 4，5位入四氢唑环的苯二类药物,三、咪唑吡啶类 1、常见的咪唑吡啶类镇静催眠药,zolpidem,alpidem,zopiclone,2.酒石酸唑吡坦 （1）结构和理化性质,（2）吡唑坦的体内代谢,(3)酒石酸吡唑坦的合成,四、具有酰胺结构的镇静催眠药,methyprylone,glutethimide,methaqualone,甲氯喹酮 mecloqualone,methocarbamol,甲丙氨酯 meprobamate,第二节：抗癫痫药 Antiepileptics,苯巴比妥 phenobarbital,苯妥英钠 Phenytoin sodium,地西泮 diazepam,氯硝西泮
7、 clonazepam,carbamazepine,奥卡西平 oxcarbazepine,丙戊酸钠 Valproate sodium,普罗加比 progabide,二、苯妥英钠 phenytoin sodium,三、卡马西平 carbamazepine,补充知识,1、基本环和附加环稠杂环可以是芳环与杂环稠合，也可以是杂环与杂环稠合，还可以是含有杂原子的稠环。其中一个环系定为基本环，另外一个则为附加环。命名时，附加环在前，基本环在后，中间以并字相连。 2、基本环的确定 a、由芳环与杂环组成的稠合环，杂环优先于芳环，再有选择余地时，则优先考虑环数较多，且有特定名称的杂环。如：,苯并噻唑 苯并丫啶
8、B、由两个杂环母环组成的稠杂环，大环优先于小环。如两环的大小相同则按所含杂原子N、O、S顺序优先确定。,四、奥卡西平 oxcarbazepine,五、普罗加比 progabide,六、由巴比妥类药物结构改造得到的不同类型抗癫痫药,失去2位氧,失去4位羰基,失去3，4位 酰胺基加3位氧,失去3，4位酰 胺基加3位亚甲基,氢化嘧啶二酮类,乙内酰脲类,唑酮类,丁二酰亚胺类,扑米酮 R1C2H5 R2C6H5,苯妥英 R1C6H5 R2C6H5 R3H,三甲双酮 R1CH3 R2CH3 R3CH3,苯琥胺 R1H R2C6H5 R3CH3,第三节 抗精神病药 Antipsychotics 抗精神病药的
9、作用和类型,一、吩噻嗪药物 1.常见的吩噻嗪药物,2、盐酸氯丙嗪 chlorpromazine hydrochloride,（）合成,(4)构效关系,二、噻吨类药物,常见的噻吨类药物,三、丁酰苯类药物,螺哌隆 spiperrone,氟阿哌隆 fluanisone,2、氟哌啶醇 haloperidol （1）结构、理化性质和作用机制,（2）体内代谢,（3）合成,四、二苯丁基哌啶类,常见的二苯丁基哌啶类抗精神病药物,五、二苯氮类 1、常见的二苯氮类抗精神病药,2、氯氮平 clozapine,六、苯甲酰胺类抗精神病药,苯甲酰胺类抗精神病药物,第四节 抗抑郁药 Antidepressants,一、去甲
10、肾上腺素重摄取抑制剂 1、常见的去甲肾上腺素重摄取抑制剂,2、盐酸丙咪嗪 imipramine hydrochloride,（2）丙咪嗪的降解反应,（3）体内代谢,（4）合成,二、单胺氧化酶抑制剂 此类药物通过可逆性抑制A型单胺氧化酶，提高脑内去甲肾上腺素、多巴胺和5HT的水平，产生抗抑郁作用。,三、选择性5羟色胺再摄取抑制剂,2、盐酸氟西汀 fluoxetine hydrochloride,第六节 中枢兴奋药 Central Stimulants,第五节 镇痛药,本节介绍的镇痛药是指作用于阿片受体，选择性抑制痛觉中枢的药物，由于存在麻醉性副作用，又称麻醉性在镇痛药。镇痛药由于可导致呼吸抑制、
11、有成瘾性和易被滥用，因此本类药物被列为管制药物。,镇痛药的分类,一、吗啡及其衍生物,2、盐酸吗啡 morphine hydrochloride （1）结构和理化性质,（2）体内代谢,（3）构效关系,吗啡的结构改造,（4）镇痛药的构象,吗啡的哌啶环为椅式构象，苯环以直立键取代在哌啶环的4位上，合成镇痛药哌替啶、喷他佐辛等通过键的旋转，转变为相似的构象；美沙酮为开链化合物，通过羰基碳的部分正电荷与氮原子上的未共享电子对的亲和力。成类似哌啶环，也有相似的构象。,（5）吗啡类药物与阿片受体的三点结合,吗啡类药物与受体三点结合的图像,阴离子部分与哌啶环的乙胺链结合的空穴平坦区,（6）吗啡类药物与阿片受体
12、的四点或五点结合,上述受体模型应用若干年后，发现很多事实不能解释。如埃托啡与吗啡的结构形象相似，但埃托啡的镇痛活性却比吗啡高上万倍；纳洛酮与吗啡的结构也很相似却是拮抗剂。为解释这些事实以后又出现镇痛药受体的四点和五点结合模型。,苯乙基吗啡与阿片受体的四点结合示意图,部分激动剂纳洛酮与阿片受体五点结合示意图,纯拮抗剂纳洛酮与阿片受体的四点结合示意图,(7)阿片受体的类型和兴奋效应,二、内源性镇痛物质,阿片受体的发现提示脑内可能存在着内源性镇痛物质，20世纪70年代从哺乳动物脑内发现2个脑啡肽（enkephalins）：亮氨酸脑啡肽（Lenkephalin）和甲硫氨酸脑啡肽（Menkephalin
13、），它们在脑内的分布与阿片受体的分布相似，与阿片受体结合产生吗啡样作用。现已发现与吗啡作用相似的肽类物质有20多种，统称为内啡肽（endrophins）。,三、苯基哌啶类 1、常见的苯基哌啶类药物,2、盐酸哌替啶pethidine hydrochloride （1）结构与理化性质,（2）体内代谢产物,（3）构效关系,四、开链类 1.常见的开链类镇痛药,2、盐酸美沙酮 methadone hydrochloride （1)结构和理化性质,（2）体内代谢,(3)合成,五、苯吗喃类 1、常见的苯吗喃类,2.喷他佐辛 pentazocine （1）结构和理化性质,(2)体内代谢:喷他佐辛口服后在胃肠道吸收,由于肝首过效应. 口服生物利用度,经肝脏代谢失活.侧链的代谢物有顺反异构体.,（3）合成,（4）构效关系,六、吗啡烃类 1.常见的吗啡烃类药物,2.吗啡烃类的结构特点,七、其它镇痛药 常见的其他类合成镇痛药,
