1、1,药物的杂质检查,第四章,2,第一节 概述,杂质检查的目的：保证药物使用的安全、有效、合理,3,什么是药物中的杂质？任何影响药品纯度的物质均称为杂质,无治疗作用 影响药物疗效和稳定性 对人体有害,氯化物、硫酸盐,水分、 pH值,砷盐、重金属,4,药品质量标准中规定检查的杂质： 1. 按国家药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产中带入的杂质； 2. 经稳定性试验确认在贮存过程中产生的降解产物。,5,药物的杂质检查收载在药品质量标准中的“检查”项下。药品的纯度主要由“检查”项控制，另外性状、物理常数和含量测定也可评价药物的纯度。,6,二、药物中杂质的来源,（一）生产过程中引入,1
2、. 原料不纯或未反应完全，中间体与副产物精制时未能完全除去。,例 葡萄糖中糊精；阿司匹林中水杨酸；吗啡中的罂粟碱及其它生物碱,7,2. 药物在制成制剂的过程中,3. 生产中所用试剂、溶剂、催化剂等,例 甾体激素中甲醇、丙酮；酸、碱提取 时加入的酸性溶剂或碱性溶剂,例 盐酸普鲁卡因注射液中要检查对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇,8,3. 生产设备、工具、器皿等,例 不耐酸碱的金属设备；含 Fe3、Pb2、As3等金属离子的器皿、管道等,9,（二）贮存过程中引入,药物的水解、氧化、分解、异构化、晶形转化、聚合；贮存不当等,10,易发生水解反应的结构,酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等,+,OH-,11,易发
3、生氧化反应的结构,醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等,12,（一）一般杂质分布广泛，多数药物都有,三、杂质的分类,例 氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、水分、易炭化物、炽灼残渣、酸、碱等,（检查方法收载于药典附录）,13,（二）特殊杂质,某一个或某一类药物在生产 或贮藏过程中引入的具有其特征 的杂质,如 阿司匹林中的游离水杨酸麻醉乙醚中过氧化物,（检查方法收载在药典正文项下）,14,按结构分类：无机杂质、有机杂质,按性质分类：普通杂质、有害杂质,15,新药审批办法规定：,在进行新药的研究时，必须对药物的纯度和稳定性进行研究。应考察可能引入的杂质，并尽可能对杂质进行分离，研究其结构、毒性和质
4、量控制的方法。进行药物的稳定性考察，了解影响药物变质的因素、过程以及分解的产物，以选择合适的贮藏条件，保证药物的纯度。,16,四、杂质的限量检查,（一）杂质限量,指药物中允许杂质存在的最大量，通常用百分之几或百万分之几来表示。,17,杂质的限量检查：只要药物中杂质含量不超过一定的限量，不致对人体有害，不会影响药物的稳定性和疗效，就可供药用。,18,杂质限量,19,（二）杂质检查方法,1. 对照法,20,特点 需要对照品不需知道杂质的准确含量,21,例 碘化钾 Ch.P.（2010）【检查】硫酸盐 取本品0.50g，依法检查 （附录 B），与标准硫酸钾溶液2.0ml制成 的对照液比较，不得更浓（
5、0.04%）。,22,2. 灵敏度法,系指在供试品溶液中加入试剂，在一定条件下反应，观察有无正反应出现。 特点 不需对照品不需知道杂质的准确含量,23,例 纯化水 Ch.P.（2010） 【检查】氯化物、硫酸盐和钙盐 取本品，分置3支试管中，每管各50ml，第一管中加硝酸 5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生 浑浊。,24,3. 比较法,测定杂质的绝对含量，如吸光度、pH值等，与药品标准的规定值比较。 特点 不需对照品准确测定杂质的量,25,例 利巴韦林 Ch.P.（2010）【检查】酸度 取本品0.5g，加水25ml溶解 后，依法测定（附
6、录 H），pH值应为4.06.5。吸光度 取本品1.0g，加水25ml溶解后，照分光光度法（附录 A），在430nm的波长处测定吸光度，不得大于0.02。,26,（三）限量检查的计算,1. 杂质限量的表示方法,%,ppm,百分之几,百万分之几,例 0.01%,例 1ppm,27,2. 杂质限量的计算方法,28,V,C,W或S,L,29,计算 对乙酰胺基酚 Ch.P.（2010）【检查】氯化物 取本品2.0g，加水100 ml，加热溶解后，冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查（附录 A），与标准氯化钠溶液5.0 ml制成的对照液比较，不得更浓。问氯化物限量为多少？（每1ml相当于10g的Cl）,
7、5.0,2.0,100%,30,计算 葡萄糖 Ch.P.（2010）【检查】重金属 取本品4.0g，加水23ml 溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法 检查（附录 H 第一法），含重金属不得过百 万分之五。问应取标准铅溶液多少ml（每1ml相 当于10g的Pb）？,V,4.0,106,31,计算 磷酸可待因 Ch.P.（2010）【检查】吗啡 取本品0.1g，加盐酸溶液 （91000）5ml使溶解，加亚硝酸钠试液2ml，放置15分钟，加氨试液3ml，与吗啡溶液 取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液（91000）使溶解 成100ml 5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问其限
8、量是多少？,32,98：87. 药物纯度合格是指A. 含量符合药典的规定B. 符合分析纯的规定C. 绝对不存在杂质D. 对病人无害E. 不超过该药物杂质限量的规定,33,99：88. 杂质限量常用的表示方法有A. mol/LB. MC. 百分之几 D. 百万分之几E. ng,34,五、杂质的检查方法,杂质检查方法的选择主要是根据药物与杂质在物理和化学性质上的差异来进行。,35,直接检查法（1）臭味及挥发性的差异如 麻醉乙醚中异臭的检查（2）溶解度的差异如 葡萄糖中糊精的检查 比色法和比浊法,36,3. 容量分析法如 维生素E中游离生育酚的检查 4. 旋光度法如 硫酸阿托品中莨菪碱的检查 分光光
9、度法（1）UV 如 肾上腺素中酮体的检查（2）IR 如甲苯咪唑中A晶型的检查,37,6. 色谱法（1）TLC 杂质对照品法自身稀释对照法（高低浓度对比法）（2）HPLC（3）GC,38,第二节 一般杂质检查,一、一般杂质检查规则,药品检验操作标准规定：1. 遵循平行操作原则,39,（1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过 2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致（2）对照品与供试品同步操作,40,2. 正确的比色、比浊方法,3. 检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份,41,一、氯化物检查法,（一）原理 对照法,42,（二）检查方法 药典附录除另有
10、规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下,43,规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40 m1，摇匀，即得对照浴液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0 m1，用水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。,44,例 氯噻酮 Ch.P.（2010）【检查】氯化物 取本品0.50g，加水50ml，振摇5分钟，滤过，取滤液20m
11、l，依法检查（附录 A），与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.035）。,45,（二）测定条件,1. 标准溶液 NaCl 浓度 10gCl/ml,适宜检测范围0.050.08mg/50ml,（所显浑浊梯度明显）,46,2. 酸性条件,d.HNO3,50ml溶液中含稀硝酸10ml为宜,如 Ag2CO3、Ag3PO4和Ag2O,（3）避免弱酸银盐的形成,（2）产生较好的白色乳浊,（1）加速AgCl白形成,47,3. 沉淀剂,AgNO3,4. 供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀,48,6. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。,7. 平行操
12、作原则,5. 避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见光易分解。,49,2. 供试液若有色,1. 供试液未加沉淀剂前若有混浊,内消色法 倍量法,外消色法,（四）干扰及排除,需先过滤除去,50,内消色法：除另有规定外，取供试品两份，分置50ml纳氏比色管中，一份中加硝酸银试液1.0ml，摇匀，放置10分钟，如显浑浊，可反复滤过，至滤液澄明，再加规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成50ml，摇匀，在暗处放置5分钟，作为对照液；另一份中加水稀释使成约40ml后，加硝酸银试液1.0ml与水适量使成50ml，摇匀，在暗处放置5分钟，按上述方法与对照溶液比较，即得。,51,例 氯法齐明 Ch.P.（2010）
13、【检查】 氯化物 取本品约0.4g，加冰醋酸5ml 溶解，加水适量与硝酸1ml ，再加水使成50ml，溶液如不澄清，滤过，将滤液分为两等份，1 份中加硝酸银试液1ml，放置15分钟，如显浑浊，滤过，至溶液澄清，加水使成约40ml，加标准氯化钠溶液2.0ml与水适量使成50ml，摇匀，在暗处放置5 分钟，作为对照液；另1 份加水使成40ml，加硝酸银试液1ml 与水适量使成50ml，摇匀，在暗处放置5 分钟，如发生浑浊，与上述对照液比较，不得更浓。,52,外消色法,A. 加合适的试剂使供试液褪色,B. 向对照液加其他无干扰的有色溶液使与供试液颜色一致,如 稀焦糖溶液或标准比色液,53,例 高锰酸
14、钾 Ch.P.（2010）【检查】氯化物 取本品2.0g，加热水60ml 溶解后，置水浴上加热，在不断搅拌下滴加乙醇 （约8ml），使溶液完全褪色后，移入100ml量 瓶中，加水至刻度，摇匀，滤过；取滤液25ml， 依法检查（附录 A），与标准氯化钠溶液5.0 ml制成的对照液比较，不得更浓（0.010）。,54,例 枸橼酸铁铵 Ch.P（1995）【检查】 铅盐对照液 取标准铅溶液1.5ml，加盐酸9ml与硝酸0.5ml，再加氨试液使成碱性后，加氰化钾 试液1ml与水适量使成50ml，必要时可用稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液调色后，再加硫化钠试液5滴制成。,55,碘及碘化物中氯化物的检查会
15、受到碘离子与硝酸银反应的干扰。 排除方法：（1）加还原剂使碘还原成碘离子，加氨试液与硝酸银试液，生成碘化银沉淀，过滤除去再依法检查。（2）将碘离子氧化成碘，加热使碘升华除去后，再依法检查。,56,例 枸橼酸铁铵 Ch.P（1995）【检查】氯化物与溴化物取本品1.0g，置乳钵中，分次加水40ml研细后，滤过，滤液中加少量锌粉使褪色；分取溶液10ml，依次缓缓加氨试液5ml 与硝酸银试液5ml, 放置5 分钟，滤过，滤液移置50ml纳氏比色管中，加水使成40ml，滴加硝酸使遇石蕊试纸显中性反应后，再加硝酸1ml 与水适量使成50ml；如发生浑浊，与对照液（取标准氯化钠溶液3.5ml 加水至40m
16、l，再加硝酸1ml 、硝酸银试液1ml 与水适量使成50ml）比较，不得更浓(0.014) 。,57,4. 不溶于水的有机药物 （1）加水振摇，过滤，取滤液检查 （2）加热，冷却过滤，取滤液检查 （3）溶于有机溶剂 如加稀乙醇或丙酮溶解后检查,58,从氯化物检查的学习中，我们可以了解哪些有关杂质检查的知识？,杂质检查方法一定要有专属性 采用对照法检查，要遵循平行操作原则 具体药物的检查方法要根据药物的特点进行相应的处理，以保证检查结果的准确性。 比浊只能在一定浓度范围内进行,59,例1. 中国药典 （2010年版） 规定，检查氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠溶液（10gCl/ml）58ml的原
17、因是A. 使检查反应完全B. 药物中含氯化物的量均在此范围C. 加速反应D. 所产生的浊度梯度明显E. 避免干扰,60,例2. 采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使溶液酸化的目的是A. 加速生成氯化银浑浊反应B. 消除某些弱酸盐的干扰C. 消除碳酸盐干扰D. 消除磷酸盐干扰E. 避免氧化银沉淀生成,61,例3. 若要进行高锰酸钾中氯化物的检查，最佳方法是A. 加入一定量氯仿提取后测定B. 氧瓶燃烧C. 倍量法D. 加入一定量乙醇E. 以上都不对,62,氯化物检查原理是药物中微量氯化物在 酸性条件下与反应，生成 胶体微粒而显白色混浊，与一定量标准 溶液在相同条件下产生的混浊比较，判断供试品中氯
18、化物是否符合限量规定。,硝酸,氯化银,氯化钠,硝酸银,63,二、铁盐检查法,（一）硫氰酸盐法 ( USP、Ch.P.),1. 原理,Fe(SCN)63-,Fe(SCN)63-,64,2. 检查方法 药典附录除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml，移置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35m1后，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀；如显色，立即与标准铁,65,溶液一定量制成的对照溶液（取各药品项下规定量的标准铁溶液，置50ml纳氏比色管中，加水使成25ml，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35m1后，
19、加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀）比较，即得。,66,例 维生素B1 Ch.P.（2010）【检查】铁盐 取本品1.0g，加水25ml溶解后，依法检查（附录 G），与标准铁溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更深（0.002%）。,67,3. 测定条件,（1）标准溶液 硫酸铁铵FeNH4(SO4)212H2O浓度 10gFe/ml,适宜检测范围0.01 0.05mg/50ml,68,（2）酸性条件 d.HCl,50ml溶液中含稀盐酸4ml为宜,*防止铁盐水解,69,B. 防止生成物见光还原或分解褪色,（3）过硫酸铵的作用,A.,70,（4）显色剂 硫氰酸铵,B. 防止
20、Cl-、 、 、枸橼酸根离子干扰,A. 过量，使反应向右方进行， 稳定生成物，提高灵敏度,71,3. 干扰及排除,（1）若供试液与对照液颜色不一致或生成物颜色太浅，用正丁醇提取后分取正丁醇层比色*可加深颜色*防Cl-、 、枸橼酸根等干扰,72,例 枸橼酸钠 Ch.P.（2010）【检查】铁盐 取本品1.0g，依法检查（附录 G），加正丁醇提取后，与标准铁溶液1.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.001%）。,73,（2）某些药物进行铁盐检查前，需加HNO3进行处理。加热煮沸除去剩余的硝酸。,74,例 葡萄糖 Ch.P.（2010）【检查】铁盐 取本品2.0g，加水20ml溶解后，
21、加硝酸3 滴，缓缓煮沸5 分钟，放冷，加水稀释使成45ml，加硫氰酸铵溶液（30100）3.0ml ，摇匀，如显色，与标准铁溶液2.0 ml 用同一方法制成的对照液比较，不得更深(0.001) 。 。,75,（3）环状结构的有机药物，在试验条件下 不溶解或有干扰时，需进行有机破坏。,76,例 对氨基水杨酸钠 Ch.P.（2010）【检查】铁盐 取本品1.0g，置铂坩埚中，加无水碳酸钠2g，混合，在约740 炽灼，放冷，残渣加稀盐酸15ml溶解后，依法检查（附录 G），与标准铁溶液1.5ml 制成的对照液比较，不得更深(0.0015 ) 。,77,（二）巯基醋酸法（BP）,枸橼酸,氨水,红色,氨
22、水,枸橼酸,红色,本法灵敏度高，但试剂贵,78,例1. 中国药典（2010年版）规定铁盐的检查方法为A. 硫氰酸盐法B. 巯基醋酸法 C. 普鲁士蓝法D. 邻二氮菲法E. 水杨酸显色法,79,例2. 中国药典规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的是 A. 使药物中的Fe2+都转变为Fe3+B. 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色C. 使产生的红色产物颜色更深D. 防止干扰E. 便于观察、比较,80,例3. 中国药典收载的铁盐检查，主要是检查A. FeB. Fe2+C. Fe3+D. Fe2+和Fe3+E. 以上都不对,81,例4. 供试液若有色或生成物红色太浅A. 过滤后比色B. 用正丁
23、醇提取后取水层比色C. 加焦糖调色D. 用正丁醇提取后取正丁醇层比色E. 无法检查,82,例5. 某药物（黄色）欲进行铁盐检查,应采用下面哪种方法A. 倍量法B. 微孔滤膜过滤法C. 调色法D. 600700炽灼残渣后测定E. 以上都不对,83,例6. 中国药典采用 法检查铁盐，其原理为铁盐在 酸性条件下能与 作用生成红色可溶性 ，与一定量标准 溶液在相同条件下产生的颜色进行比较。,硫氰酸盐,盐酸,硫氰酸铵,硫氰酸铁配离子,硫酸铁铵,84,三、重金属检查法,重金属 系指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠的金属杂质。检查时以铅为代表,85,Ch.P.（2010）共收载三法,第三法（硫化钠法）,第
24、二法（炽灼后的硫代乙酰胺法）,第一法（硫代乙酰胺法）,86,问题：三种检查方法各适用于哪些药物？,第一法：适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物,第二法：适用于含芳环、杂环及难溶于水、稀酸、乙醇和碱的有机药物,第三法：适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类,87,第一法 （硫代乙酰胺法）,1. 原理,PbS,PbS,88,2. 测定方法：,甲管 标准铅溶液,乙管 供试品溶液,丙管 供试品+标准铅溶液,改用第二法,89,例 盐酸可乐定 Ch.P.（2010）【检查】重金属 取本品1.0g，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使溶解成25ml，依法检查（附录 H 第一法
25、），含重金属不得过百万分之二十。,90,3. 测定条件,（1）标准溶液 Pb(NO3)2浓度 10gPb/ml,适宜检测范围0.010.02mg/27ml,91,（2）酸性条件,（3）显色剂 硫代乙酰胺,醋酸盐缓冲液（pH3.03.5）,可使硫化物沉淀较完全,92,4. 注意事项,A. 外消色法 稀焦糖调色,B. 改用第二法,（1）供试品如有色，需经处理后方可检查。,93,（2）若供试品中有微量Fe3+存在，会氧化硫化氢生成单质硫，干扰比色，加入抗坏血酸或盐酸羟胺（0.51.0g）还原Fe3+为Fe2+，可消除干扰。,94,例 葡萄糖酸亚铁 Ch.P.（2010）【检查】重金属 取50ml纳氏
26、比色管两支，甲管中加水适量，加稀醋酸2ml 与抗坏血酸1g，滴加稀焦糖溶液调节溶液颜色与供试品一致，加标准铅溶液1.25ml，再加水使成25ml，作为对照液；另取本品0.5g，加水20ml溶解后，量取5ml ，置乙管中，加稀醋酸2ml 、抗坏血酸1g、标准铅溶液1ml ，加水适量使成25ml，作为供试液；甲乙两管中分别加硫化氢试液10ml，摇匀，在暗处放置10分钟；同置白纸上，自上面透视，乙管中显出的颜色与甲管比较，不得更深，含重金属不得过百万分之二十。,95,（3）若供试品本身为铁盐，必须先除去供试品本身的铁盐，再进行检查。如：右旋糖酐铁中重金属检查用硝酸和硫酸氧化后，再用乙酸异丁酯提取除去
27、铁盐后依法检查。,96,（4）供试品也能与硫离子反应生成有色的硫化物时，可通过加入掩蔽剂排除干扰。,97,例 葡萄糖酸锑钠 Ch.P.（2010）【检查】铅盐 取本品1.0g，加水10ml与酒石酸1.0g，溶解后，加10氢氧化钠溶液 10ml、氰化钾试液2ml 与硫化钠试液5 滴，放置2 分钟，如显色，与标准铅溶液2.0ml 用同一方法制成的对照液比较，不得更深(0.002) 。,这是第一法吗？,98,第二法 （炽灼破坏后的硫代乙酰胺法）,原理 采用有机破坏（炽灼）的方法使重金属转变为易溶于水的离子形式，再依第一法检查。,99,2. 操作方法,100,（2）含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩
28、埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）。,3. 注意事项,（3）加硝酸处理后，必须除尽氧化氮。,（1）炽灼温度需控制在500600。,101,例 盐酸尼卡地平 Ch.P.（2010）【检查】重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录 H 第二法），含重金属不得过百万分之二十。,102,第三法 （硫化钠法）,1. 原理,PbS,PbS,103,例 磺胺嘧啶 Ch.P.（2010）【检查】重金属 取本品1.0g，依法检查（附录 H 第三法），含重金属不得过百万分之十。,例 乙酰唑胺 Ch.P.（2010）【检查】重金属 取本品0.50g，依法检查（附录 H 第三法），含重金属不
29、得过百万分之二十。,104,2. 测定条件,（1）碱性条件 NaOH,（2）沉淀剂 Na2S,105,（2）对于在水与乙醇液中难溶的药物及易于重金属结合成配位化合物的药物，可采用有机破坏，溶剂提取及加掩蔽剂等方法除去干扰。,（1）硫化钠对玻璃有腐蚀，久置会产生絮状物，应临用新制。,3. 注意事项,106,例 富马酸亚铁 Ch.P.（2010）【检查】 铅盐 取本品0.40g ，置50ml烧杯中，加硝酸3ml 与高氯酸5ml ，加热微沸至干，冷却，加盐酸溶液(12)15ml，再加热微沸1 分钟，放冷，移至分液漏斗中，用乙醚提取3 次，每次20ml，弃去乙醚层（如溶液仍有黄色，再用乙醚提取）；分取
30、酸液，置水浴上加热，蒸去残留的乙醚，冷却，加氨试液使成碱性，加氰化钾试液1ml ，加水至50ml，加硫化钠试液5 滴，摇匀，与标准铅溶液2.0ml 用同一方法处理后的颜色比较，不得更深(0.005) 。,107,97：78. 重金属检查中，加入硫代乙酰胺时控制最佳的pH值是A. 1.5 B. 3.5 C. 7.5D. 9.5 E. 11.5,108,例1. 中国药典(2010年版)重金属检查法中，所使用的沉淀剂是A. 硫化氢试液B. 硫代乙酰胺试液C. 硫化钠试液D. 氰化钾试液E. 硫氰酸铵试液,109,例2. 葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是A. 用硫代乙酰胺为标准对照液B. 用10
31、ml稀硝酸/50ml酸化C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中D. 用硫化钠为试液E. 结果需在黑色背景下观察,110,例3. 现有一药物为磺胺嘧啶，欲进行重金属检查，应采用中国药典上重金属检查的哪种方法A. 一法 B. 二法C. 三法 D. 四法E. 以上都不对,在水中几乎不溶；在氢氧化钠试液或氨试液中易溶,111,例4. 下面哪些方法为中国药典收载的重金属检查方法A. 500600炽灼残渣后，按一法操作B. pH33.5条件下，加入硫化氢试液C. 碱性下，加入硫化钠试液D. 按一法操作后再用微孔滤膜过滤后观察色斑 E. 以上都对,112,例5. 药典中需要检查的重金属是指A. Pb B. Hg
32、，Cu，Bi，Fe，PbC. 比重大于5的金属 D. 在人体中可中毒的金属E. 能与硫代乙酰胺或硫化钠作用生成不溶性硫化物的金属杂质,113,Ch.P.（2010）收载三法,第二法（二乙基二硫代氨基甲酸银法） Ag-DDC法,第一法（古蔡氏法）,五、砷盐检查法,白田道夫法,114,（一）古蔡氏法,1. 原理,砷斑,砷斑,115,例 三硅酸镁 Ch.P.（2010）【检查】砷盐 取本品0.40g，加盐酸5ml与水23ml，依法检查（附录 J 第一法），应符合规定（0.0005%）。,116,古蔡氏法测砷瓶,117,（1）标准溶液 As2O3 （临用新配）浓度 1gAs/ml,适宜检测浓度 0.0
33、02mg/33ml,药典规定用2ml制备标准砷斑,2. 测定条件,118,例 玄明粉 Ch.P.（2010）【检查】砷盐 含砷量不得过百万分之二十。,119,（2）各种试剂的作用,A. 锌粒、盐酸,*HCl 5ml/33ml（2mol/L）,*锌粒应大小适宜（2mm）且不含砷,120,B. 碘化钾（KI）,*,* 抑制锑干扰（100gSb）,* 使 As5+ As3+,锑斑,121,C. 酸性氯化亚锡（SnCl2）,* 使 As5+ As3+,* 与锌形成锌锡齐（去极化）使氢气均匀而连续地发生,* 抑制锑干扰（100gSb）,*,I2,122,D. 醋酸铅棉花 ( Pb(Ac) 2 ),消除锌
34、粒及供试品中少量硫化物的干扰,干扰,硫斑,排除,PbS,123,E. 溴化汞（HgBr2）试纸,（3）反应温度 2540 45,（4）砷斑不稳定，应立即观察,124,3. 注意事项,（1）供试品为亚硫酸盐或硫代硫酸盐,125,（2）供试品为Fe3 氧化性,干扰 消耗还原剂，氧化AsH3,排除,126,（3）具环状结构的有机物,127,例 葡萄糖 Ch.P.（2010）【检查】砷盐 取本品0.2g，加水5ml溶解 后，加稀硫酸5ml与溴化钾溴试液0.5ml，置水 浴上加热约20分钟，使保持稍过量的溴存在， 必要时，再补加溴化钾溴试液适量，并随时补 充蒸散的水分，放冷，加盐酸5ml与水适量使 成2
35、8ml，依法检查（附录 J 第一法），应符合规定（0.0001%）。,128,（4）含锑（500g）药物中砷盐检查,干扰,排除 改用白田道夫法,129,白田道夫法,HgCl2,HgCl2,(胶态),(胶态),原理,130,例 葡萄糖酸锑钠 Ch.P.（2010）【检查】砷盐 取本品0.1g，置比色管中，加0.01%二氯化汞溶液0.3ml与盐酸9.2ml，再加氯化亚锡溶液（取氯化亚锡22.5g，加盐酸12ml，加热使溶解）0.5ml，混匀，静置30分钟后，如显色，与对照液（取每1ml中含As5g的溶液0.3ml，加0.01%二氯化汞溶液0.3ml与盐酸8.9ml ，再加氯化亚锡溶液0.5ml，混
36、匀，静置30分钟）比较，不得更深（0.0015%）。,131,（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法,Ag（DDC）法,132,1. 原理,Ag,OH-,（胶态）,Ag,OH-,（胶态）,133,例 盐酸丙卡特罗 Ch.P.（2010）【检查】砷盐 取本品1.0g，加氢氧化钙1.0g,加少量水，搅拌均匀，干燥后，先用小火炽灼使碳化，再在500600炽灼成灰白色，放冷，加盐酸8ml与水20ml溶解后，依法检查（附录 J 第二法），应符合规定（0.0002%）。,134,古蔡氏法 测砷瓶,Ag-DDC 法测砷瓶,135,2. 用有机碱吸收产生的HDDC,USP 吡啶 Ch.P. 三乙胺,+ 6,AsH3,
37、As,+,3,+,136,3. 特点,* 适用于含Sb500g的药物,* 既可作砷盐的限量检查，又可 用于微量砷盐的含量测定,137,次磷酸法 BP,原理,可用于硫化物、亚硫酸盐、含锑药物中砷盐的检查，灵敏度低于古蔡氏法。,138,Zn、HCl、KI、 SnCl2、HgBr2,Zn、HCl、KI、SnCl2、Ag-DDC,SnCl2,H3PO2,砷斑,胶态银,胶态砷,游离砷,139,95：83. Ag-DDC法检查砷盐的原理为 砷化氢与Ag-DDC吡啶作用，生成的是A. 砷斑B. 锑斑 C. 胶态砷D. 三氧化二砷 E. 胶态银,140,95：140. 古蔡氏法中，SnCl2的作用有A. 使A
38、s5+As3+ B. 除去H2S C. 除去I2D. 组成锌锡齐 E. 除去其他杂质,141,97：79. 在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是A. 除去I2 B. 除去AsH3C. 除去H2S D. 除去HBrE. 除去SbH3,142,97：106-110A. 硝酸银试液 B. 氯化钡试液C. 硫代乙酰胺试液 D. 硫化钠试液E. 硫氰酸铵试液 106. 药物中铁盐检查 107. 磺胺嘧啶中重金属检查 108. 药物中硫酸盐检查 109. 葡萄糖中重金属检查 110. 药物中氯化物检查,E,D,B,C,A,143,98：96-100可用于检查的杂质为A. 氯化物 B. 砷盐
39、 C. 铁盐D. 硫酸盐 E. 重金属96. 酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法97. 酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法98. 实验条件下与硫代乙酰胺形成均匀混悬溶液的方法99. Ag-DDC法 100. 古蔡氏法,D,C,E,B,B,144,00：96-100杂质检查所用的试剂为A. 稀盐酸 B. 盐酸C. 稀硫酸 D. 甲基红E. 醋酸盐缓冲液（pH3.5）96. 砷盐的检查 97. 重金属的检查98. 铁盐的检查 99. 硫酸盐的检查 100. 酸度的检查,B,E,A,A,D,145,例1. Ch.P（2005）检查葡萄糖酸锑钠中的砷盐时，应选用A. 古蔡氏法B. 白田道夫法C. 次磷
40、酸法D. Ag-DDC法E. 硫代乙酰胺法,146,例2. 葡萄糖中砷盐的检查，需要的试剂应有A. Pb2+标准液B. SnCl2试液 C. KI试液D. ZnE. 醋酸铅棉花,147,例3. 古蔡氏法检砷，药典规定制备标准砷斑时，应取标准砷溶液A. 1mlB. 5mlC. 2mlD. 依限量大小决定E. 以上都不对,148,例4. Ag-DDC法检查砷时，加入碘化钾和氯化亚锡的作用为A. 将As5+还原为As3+ B. 有利于AsH3生成反应C. 抑制SbH3的生成D. 形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气 E. 催化加速生成AsH3反应,149,例5. 古蔡氏法检查砷盐原理是利用与 作用
41、产生 ,与药物中微量砷盐反应生成具有挥发性的 ，遇 试纸生成黄色至棕色的砷斑。,盐酸,新生态氢气,砷化氢,溴化汞,150,六、炽灼残渣检查法,目的 检查有机药物和挥发性无机药物中非挥发性无机杂质,炽灼残渣（residue on ignition）有机药物炭化或挥发性无机药物加热分解后，经高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。 BP：硫酸灰分（sulphated ash）,151,（一）测定方法,低温,湿润,除硫酸,干燥器,干燥器,0.5h,留作重金属检查 时应500600,留作重金属检查时应500600,152,恒重 供试品连续二次干燥后的重量 差异 0.3mg（第二次及以后各次称 重均应
42、在继续干燥1h后进行）。,153,1. 炽灼温度一般为700800若残渣需留作重金属检查， 则在500600炽灼至恒重,（二）注意事项,温度过高重金属易挥发损失,6h,154,2. 空坩埚应在同样高温下炽灼至恒重,4. 含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚,3. 第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼0.5h后进行,155,5. 供试品的取样量应根据炽灼残渣限量和称量误差决定,一般限量为 0.1 0.2,156,例 盐酸大观霉素 Ch.P.（2010）【检查】炽灼残渣 不得过0.1（附录 N）,例 盐酸左旋咪唑 Ch.P.（2010）【检查】炽灼残渣 不得过0.1（附录 N）,例 盐酸
43、尼卡地平 Ch.P.（2010）【检查】重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查（附录 H 第二法），含重金属不得过百万分之二十。,157,例1. 炽灼残渣检查法一般加热温度为A. 500600B. 600700C. 700800 D. 8001000 E. 10001200,158,例2. 炽灼残渣检查后，将残渣留作重金属检查时，炽灼温度应为A. 500600B. 400500C. 600700D. 700800E. 8001000,159,例3. 炽灼残渣的限量一般为A. 1B. 0.51C. 0.40.5D. 0.20.3E. 0.10.2,160,七、干燥失重测定法,定义 系指药品在
44、规定条件下经干燥后减失的重量，主要是水分及其它挥发性物质,结晶水 附着水,161,（一）测定方法,扁形称量瓶 已恒重,精密称定,干燥 至恒重,称重,混合均匀 供试品,162,常压恒温干燥法,减压干燥法与恒温减压干燥法,热分析法,（二）干燥方法,干燥剂干燥法,Ch.P.（2010）,163,*干燥温度一般为105,*适用于受热较稳定的药物,1. 常压恒温干燥法（烘箱干燥法）,*平铺厚度5mm，疏松物质厚度10mm,164,例 枸橼酸钠 Ch.P.（2010）【检查】干燥失重 取本品，在180干燥至恒重，减失重量应为10.0%13.0（附录 L）。,例 硫代硫酸钠 Ch.P.（2010）【检查】干
45、燥失重 取本品，先在4050渐次升高温度至105并干燥至恒重，减失重量应为32.037.0%（附录 L）。,165,2. 干燥剂干燥法,*适用于受热易分解或升华的药物,166,常用干燥剂,A. 硅胶 最常用的干燥剂,变色硅胶 含氯化钴（CoCl2）,无水氯化钴,（可反复使用）,含水氯化钴,H2O,167,五氧化二磷（P2O5）效果最好，但价格最高，且不可重复使用,无水氯化钙（CaCl2）,168,例 苯佐卡因 Ch.P.（2010）【检查】干燥失重 取本品，置五氧化二磷 干燥器中干燥至恒重，减失重量不得过0.5（ 附录 L）。,169,3. 减压干燥法与恒温减压干燥,适用于熔点低，对热不稳定或
46、水分难赶除的药物。,特点 干燥温度可降低干燥时间可缩短,一般压力控制在2.67kPa以下，温度为 60，常用干燥剂为五氧化二磷,170,例 达那唑 Ch.P.（2010）【检查】干燥失重 取本品，在60减压干燥至恒重，减失重量不重过1.0（附录 L）。,171,例26A. 干燥失重测定法 B. 炽灼残渣检查C. 两者皆是 D. 两者皆不是2. 特殊杂质检测法3. 不溶物的测定法4. 一般杂质检查法5. 有机药物中不挥发无机物的检测法6. 药物中水分及挥发性物质的检测法,D,D,C,B,A,172,八、残留溶剂测定法,残留溶剂 在原料药和辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。,
