1、操 作 标 准 文 件北京双鹤制药有限公司文 件编 号 SOP SC1001文 件名 称 胸腺肽原液制作岗位操作法序 页 /总 页 1/7制 订人审 核人批 准人制 订日 期 年 月 日审 核日 期 年 月 日批 准日 期 年 月 日发 布日 期 年 月 日生 效日 期 年 月 日版 本号 00颁 发部 门 生 产 部分 发部 门 生化车间、质量部1. 目的：建立胸腺肽原液制作岗位操作法，以达到操作的规范化、标准化，保证胸腺肽原液生产质量。2. 范围：适用于胸腺肽制备、过滤、超滤的操作。3. 职责： 制作岗位的工序班长、操作人员对本标准的实施负责，车间主任、QA 检查员负责监督。4. 程序：4
2、.1. 生产前准备：4.1.1. 原液制备前的准备与检查：4.1.1.1. 操作人员按进出一般生产区更衣规程（SOP SC0009 ）进行更衣。 4.1.1.2. 检查操作间内是否具有前批“清场合格证”并将其符于本批生产记录内。4.1.1.3. 检查所用设备的清洁情况。4.1.1.4. 检查所用容器、器具的清洁情况。4.1.1.5. 检查所用天平、台称的灵敏度、准确度。4.1.1.6. 按“批生产指令”向仓库领取所需原辅料。4.1.1.7. 按物料进入一般生产区清洁规程（SOP SC0015 ） ，去掉胸腺的外包装均匀文 件编 号 SOP SC1001文 件名 称 胸腺肽原液制作岗位操作法序
3、页 /总 页 2/7摊放于洁净方盘内，室温融化。4.1.2. 原液除菌过滤前准备：4.1.2.1. 操作人员按进出万级洁净区更衣规程(SOP SC0012) 进行更衣及手部消毒。4.1.2.2. 平板过滤系统按平板过滤系统操作规程（SOP SC0036 ）4.14.3 进行操作。4.1.2.3. 将所用容器、器具按万级洁净区容器、器具清洁消毒规程（SOP SC 0020）进行清洁、灭菌。4.1.2.4. 除菌过滤室按万级洁净区清洁消毒规程(SOP SC0004) 进行清洁、消毒。4.1.3. 原液超滤前准备：4.1.3.1. 操作人员按进出万级洁净区更衣规程（SOP SC0012 ）进行更衣及
4、手部消毒。4.1.3.2. 所用的容器具按万级洁净区容器、器具清洁消毒规程（SOP SC0020 ）进行清洁消毒。4.1.3.3. 超滤系统按超滤系统操作规程（SOP SC1036 ）之操作前准备程序进行操作。4.1.3.4. 超滤室按超滤室清洁消毒规程（SOP SC1020 ）进行清洁消毒。4.2. 生产过程：4.2.1. 原液的制备过程。4.2.1.1. 剪摘：将融化的小牛胸腺去掉外包装袋，按其原料的质量标准，严格挑选，并用镊子夹住脂肪或结缔组织膜，用剪子剪去。4.2.1.2. 称量：精确称量出原料的投料量，不合格原料量及废料量，并使投料量+不合格原料量+废料量= 领取量，并由组长复核原料
5、的数量和新鲜度。4.2.1.3. 配试剂：4.2.1.3.1. 2mol/L NaOH 溶液：精确称量 NaOH 80g，置于量筒内，加入注射用水溶解后加至 1000ml，摇匀。4.2.1.3.2. 2mol/L HCl 溶液：用量筒精确量取 HCl 180ml，加入注射用水至 1000ml摇匀。4.2.1.3.3. 0.9%NaCl 溶液：精确称量 NaCl 90g，加入注射用水溶解后加至 10000 ml文 件编 号 SOP SC1001文 件名 称 胸腺肽原液制作岗位操作法序 页 /总 页 3/7摇匀。4.2.1.3.4. 木瓜酶溶液：按 10kg 胸腺原料应加入 60g 木瓜酶为比例，
6、按投料量计算木瓜酶的需要量，精确称取后加入适量注射用水中摇匀。4.2.1.3.5. 氯仿（三氯甲烷）：按 10kg 胸腺原料应加入氯仿 150ml 为比例，按投料量计算氯仿的需要量，并用量筒精确量取。4.2.1.4. 清洗：将剪摘后的原料，用 0.9%NaCl 溶液清洗 23 遍。4.2.1.5. 初绞：按绞肉机操作规程（SOP SC1026 ）进行操作，将小牛胸腺原料置于装料斗内，初绞 1 遍，并用洁净物料桶盛接。4.2.1.6. 精绞：将绞碎的胸腺与 0.9% NaCl 溶液按(1:1) 的比例混合，置于装料斗内，按胶体磨操作规程（SOP SC1028）将其再次研磨 2 遍，制成匀浆，并用
7、洁净物料桶盛接。4.2.1.7. 酶化：将匀浆倾倒于蒸汽加热配料夹层锅内，加入规定量的氯仿和木瓜酶溶液，并加入适量 2mol/L NaOH 溶液，充分搅拌后，调匀浆 pH 值为 7.0，按蒸汽加热配料夹层锅操作规程（SOP SC1034）进行操作，将匀浆温度控制于 3740，恒温5 小时。4.2.1.8. 热变：将适量 2mol/L HCl 溶液倒入蒸汽加热配料夹层锅内，充分搅拌，调匀浆液 pH 值为 3.5 按蒸汽加热配料夹层锅操作规程（ SOP SC1034）进行操作，将匀浆温度控制于 8085，恒温静置 1 小时。4.2.1.9. 粗滤：用盛料勺从夹层锅内舀出上清液并用 16 层纱布过滤
8、残渣。4.2.1.10. 真空抽滤：固定好的抽滤瓶及布氏漏斗，在漏斗内平铺 300mm 七层滤纸，打开真空阀门，用少量蒸馏水倒入漏斗内，用滤纸将布氏漏斗周边封严，然后用盛料勺取上清液倒入漏斗内，进行真空抽滤，抽滤结束后，将所得药液倒入洁净物料桶内，加入 2mol/L NaOH 溶液，搅拌均匀，调上清液 pH 值为 7.0。然后盖上桶盖，在瓶表面做状态标示，并按物料进出洁净区清洁消毒规程（SOP SC0016）对瓶表面进行清洁消毒后，传入除菌过滤室。4.2.2. 原液除菌过滤过程：4.2.2.1. 核对原液的 pH 值，用 pH 试纸测试应为 7。文 件编 号 SOP SC1001文 件名 称
9、胸腺肽原液制作岗位操作法序 页 /总 页 4/74.2.2.2. 将平板过滤系统（内有 0.45m 微孔滤膜）的入药管插入待过滤的胸腺肽原液内；出药口用经干热灭菌的光口印度瓶盛接。4.2.2.3. 按平板过滤系统操作规程（ SOP SC0036）进行除菌过滤操作( 工作压力一般控制在 11.5kg/cm2)。4.2.2.4. 待胸腺肽原液除菌过滤完毕后，用灭菌胶塞封闭瓶口，并在瓶表明面显处做状态标示。4.2.2.5. 按物料进出洁净区清洁消毒规程（SOP SC0016）用消毒液对瓶表面清洁消毒后，送入超滤室。4.2.3. 超滤过程：4.2.3.1. 将灭菌的引流管、回流管放入原液瓶内，封闭瓶口
10、；将滤液管放入光口印度瓶内，封密瓶口。4.2.3.2. 按超滤系统操作规程（SOP SC1036 ）进行超滤操作。4.2.3.2.1. 打开电源开关，调节泵速，将进液压力一般控制在 1.52 kg/cm2，回流压力一般控制在 0.51 kg/cm2。4.2.3.2.2. 超滤完毕取样送 QC 处待测含量及热原。4.2.3.3. 将超滤的胸腺肽原液瓶盖灭菌胶塞后，用硫酸纸包扎用胶布封严，并在瓶表面做状态标示标明：品名、批号、数量、生产日期、制作岗位等，送至 4低温冷库内指定地点存放。4.3. 清场：4.3.1. 原液制备后的清场：4.3.1.1. 使用后的容器、器具按一般生产区容器、器具清洁规程
11、（SOP SC0017 ）进行清洁。4.3.1.2. 使用后的绞肉机按绞肉机清洁规程（SOP SC 1027）进行清洁。4.3.1.3. 使用后的胶体磨按胶体磨清洁规程（SOP SC 1029）进行清洁。4.3.1.4. 使用后的蒸汽加热配料夹层锅按蒸汽加热配料夹层锅清洁规程（SOP SC1035）进行清洁。4.3.1.5. 工作区内环境按一般生产区清洁规程（SOP SC0001 ）进行清洁。4.3.1.6. 将废物收集入废物贮器内按生产中废弃物处理规程（SMP SC 0037）进行处理，并对废物贮器内进行清洁。文 件编 号 SOP SC1001文 件名 称 胸腺肽原液制作岗位操作法序 页 /
12、总 页 5/74.3.2. 过滤、超滤后的清场：4.3.2.1. 将操作台上的废物收集入废物贮器内。4.3.2.2. 使用后的容器、器具按万级洁净区容器、器具清洁消毒规程（SOP SC0020）进行清洁、灭菌。4.3.2.3. 使用后的蠕动泵应按万级洁净区设备清洁消毒规程（SOP SC0008 ）进行清洁。4.3.2.4. 使用后的平板过滤器按平板过滤器清洁消毒规程（SOP SC0037 ）进行清洁、灭菌。4.3.2.5. 使用后的超滤器按超滤器清洁消毒规程（SOP SC1037 ）进行清洁、消毒。4.3.2.6. 除菌、过滤室按万级洁净区清洁消毒规程（SOP SC0004 ）进行清洁、消毒。
13、4.3.2.7. 超滤室按超滤室清洁消毒规程（SOP SC1020 ）进行清洁、消毒。4.3.2.8. 将废物贮器应密封后传出洁净区，按生产废弃物处理规程（SMP SC0037）进行处理，并将废物贮器进行清洁消毒。4.3.3. 清场结束后，详细填写清场记录，并由 QA 检查员检查清场情况，确认合格后，签字并贴挂“己清洁”状态标示及“清场合格证” 。4.3.4. 清洁工具应按清洁工具清洁规程（SOP SC0023）进行清洁消毒，并分区存放。4.4. 质量标准：4.4.1. 原料 性状：新鲜的小牛胸腺成淡粉色，颜色均匀，表面光洁、柔软、无异味、无异物污染。4.4.2. 原液性状 ：无色或淡黄色的澄
14、明液体。含量 ：含蛋白质应少于 6mg/ml热原 ：符合标准pH 值 ：7.04.5. 质量控制及复核复查： 4.5.1. 用天平、台称称量原辅料时应有第二人独立复核。文 件编 号 SOP SC1001文 件名 称 胸腺肽原液制作岗位操作法序 页 /总 页 6/74.5.2. 投料及计算应有第二人独立复核。4.5.3. 酶化时 pH 值应控制在 7.0，温度控制在 3740，恒温时间控制在 5 小时。此操作过程应有第二人独立复核测试及监控。4.5.4. 热变时 pH 值应控制在 3.5，温度控制在 8085，恒温时间控制在 1 小时，此操作过程应有第二人独立复核测试及监控，并每隔 15 分钟测
15、试 1 次 pH 值、温度。4.6. 注意事项：4.6.1. 某一操作完成后应立即记录数据，并由操作人、复核人签名。4.6.2. 处理酸、碱、氯仿等腐蚀性物品时，应带橡胶手套等防护用具。4.6.3. 橱门、柜门应随开随关。4.6.4. 在洁净区操作时，不得裸手直接接触药品，当不可避免时，手部每隔 1520分钟用 75%乙醇消毒。4.6.5. 洁净区的双侧门及传递窗的二门，不能同时打开。4.6.6. 洁净区内的各种操作活动要稳、准、轻。4.6.7. 操作平板过滤器、超滤器时，应待压力表回零 12 分钟开启。4.6.8. 不合格的原液应标明标示，并不得流入下道工序。4.6.9. 洁净室温、湿度应符
16、合标准：温度应控制在 1826；相对湿度应控制在4565%。4.7. 异常情况的处理：4.7.1. 所用的设备不能正常运转，影响正常生产或影响产品质量时，应填写偏差及异常情况报告说明发生的过程、原因，交车间主任并通知 QA 检查员，并请维修人员进行修理。4.7.2. 工艺用水、清洁用水无供给时，应通知水处理岗位人员按需及时给水； 4.7.3. 原料发生变质：填写偏差及异常情况报告说明可能的原因，交车间主任并通知 QA 检查员做退库处理。4.7.4. 原液发生混浊时，应填写偏差及异常情况报告说明品名、批量、批号、工序发生的原因，交车间主任并通知 QA 检查员，做重新除菌过滤及超滤的处理。文 件编
17、 号 SOP SC1001文 件名 称 胸腺肽原液制作岗位操作法序 页 /总 页 7/74.8. 安全及劳动保护：操作人员严格按安全操作管理规程（SMP SC0010）操作，防止在生产过程中发生质量事故和人身安全事故。4.9. 环境卫生及工艺卫生：操作人员应保持生产区域内的环境卫生，严格按工艺卫生管理规程（SMP SC0017）操作，防止污染及交叉污染的发生。操 作 标 准 文 件北京双鹤制药有限公司文 件编 号 SOP SC1002文 件名 称P-转移因子原液制作岗位操作法序 页 /总 页 1/7制 订人审 核人批 准人制 订日 期 年 月 日审 核日 期 年 月 日批 准日 期 年 月 日
18、发 布日 期 年 月 日生 效日 期 年 月 日版 本号 00颁 发部 门 生 产 部分 发部 门 生化车间、质量部1. 目的：建立 P-转移因子原液制作岗位操作法，以达到操作的规范化、标准化，保证 P-转移因子原液生产质量。2. 范围：适用于 P-转移因子的制备、过滤、超滤的操作。3. 职责：制作岗位的工序班长、操作人员对本标准的实施负责，车间主任、QA 检查员负责监督。4. 程序：4.1. 生产操作前准备：4.1.1. 原液制备前的准备与检查：4.1.1.1. 操作人员按进出一般生产区更衣规程(SOP SC0009) 进行更衣。4.1.1.2. 检查工作间是否具有前批“清场合格证”并符于本
19、批生产记录内。4.1.1.3. 检查所用设备清洁情况。4.1.1.4. 检查需用的容器、工具清洁情况。4.1.1.5. 检查天平、台称的灵敏度、准确度，必要时按校正规程进行校正。4.1.1.6. 按“批生产指令”填写领料单，向仓库领取所需原辅料。4.1.1.7. 按物料进出一般生产区清洁规程（SOP SC0015 ）去掉猪脾外包装编织袋，文 件编 号 SOP SC1002文 件名 称P-转移因子原液制作岗位操作法序 页 /总 页 2/7均匀摊放于洁净方盘内，室温融化。4.1.2. 原液除菌过滤前准备及检查：4.1.2.1. 操作人员按进出万级洁净区更衣规程（SOP SC 0012）进行更衣及手
20、部消毒。4.1.2.2. 平板过滤系统按平板过滤系统操作规程（SOP SC0036 ）4.1.4.3.进行操作。4.1.2.3. 将所需用容器、器具按万级洁净区容器、器具清洁消毒规程（SOP SC 0020）进行清洁、消毒。4.1.2.4. 除菌过滤室按万级洁净区清洁消毒规程（SOP SC0004 ）进行清洁、消毒。4.1.3. 超滤过程前准备：4.1.3.1. 操作人员按进出万级洁净区更衣规程（SOP SC0012 ）进行更衣。4.1.3.2. 所用的容器具按万级洁净区容器、器具清洁消毒规程（SOP SC0020）进行清洁、消毒。4.1.3.3. 超滤系统按超滤系统操作规程（SOP SC10
21、36 ）之操作前准备程序操作。4.1.3.4. 超滤室按超滤室清洁消毒规程（SOP SC1020 ）进行清洁、消毒。4.2. 生产过程：4.2.1. 原液的制备过程：4.2.1.1. 剪摘：将融化的猪脾去掉外包装，按其原料的质量标准严格挑选， 并用镊子夹住脂肪用剪刀剪去。4.2.1.2. 称量：精确称量出原料的投料量、不合格原料量及废料量，并使投料量+不合格原料量+废料量= 领取量，并由班长复核原料的数量和新鲜度。4.2.1.3. 配试剂：4.2.1.3.1. 2mol/L NaOH 溶液：精确称量 NaOH 80g 置于量筒内，加入注射用水溶解后加至 1000ml，摇晃均匀。4.2.1.3.
22、2. 2mol/L HCl 溶液：用量筒精确量取 180ml HCl，加入注射用水稀释至1000ml 摇晃均匀。4.2.1.3.3. 0.9%NaCl 溶液：精确称量 90g NaCl，加入注射用水溶解后加至 10000ml摇晃均匀。文 件编 号 SOP SC1002文 件名 称P-转移因子原液制作岗位操作法序 页 /总 页 3/74.2.1.4. 清洗：将剪摘后的原料，用 0.9% NaCl 溶液清洗 23 遍。4.2.1.5. 初绞：按绞肉机操作规程（SOP SC1026）将猪脾原料置于装料斗内，初绞 1 遍，并用洁净的物料桶盛接。4.2.1.6. 精绞：将绞碎的猪脾与 0.9%NaCl
23、溶液按（ 1:1.5）的比例混合，置于装料斗内，按胶体磨操作规程（SOP SC1028）将其再次研磨 2 遍，制成匀浆，并用洁净物料桶盛接。4.2.1.7. 装瓶：将物料桶内匀浆搅拌均匀后，通过洁净漏斗，将匀浆 400ml450ml灌入灭菌的 500ml 输液瓶内，盖上灭菌胶塞，用胶布封闭瓶口。4.2.1.8. 冻融：将装有匀浆的输液瓶放入低温冷柜内，进行数小时的恒温冷冻，待匀浆全部凝固成固体，将输液瓶取出放入常水中融化数小时，其间应经常摇晃输液瓶内匀浆，防止温度不均而变质。待匀浆全部融为液态无硬心时，再次将输液瓶放入低温冷柜内冷冻，如此反复冻、融各 8 次，并分别记录准确的冻融时间、次数。4
24、.2.1.9. 离心：4.2.1.9.1. 将匀浆倒入 10000ml 洁净的光口印度瓶内，加入适量 2mol/L HCl 溶液摇匀，调 pH 值为 3.55.0，并分别装入洁净样品瓶内。4.2.1.9.2. 按低速大容量冷冻离心机操作规程（SOP SC1030）进行离心，将离心机的转速设置为 4200 转/分钟，时间设置为 50 分钟，温度设置为 4，速率选择为 1。4.2.1.9.3. 待离心结束后，将样品瓶内分离后的上层分离液，倒入洁净的光口印度瓶内，加入适量 2mol/L NaOH 溶液摇晃均匀，调 pH 值为 7.0，并分别装入洁净的样品瓶内。4.2.1.9.4. 按低速大容量冷冻离
25、心机操作规程（SOP SC1030 ）进行离心，将离心机的转速设置为 4200 转/分钟；时间设置为 35 分钟；温度设置为 4；速率选择为 1。4.2.1.10. 真空抽滤：固定好洁净的抽滤瓶及布氏漏斗，在漏斗内平铺 300mm 七层滤纸，打开真空阀门，用少量蒸馏水倒入漏斗内，用滤纸将布氏漏斗周边封严，然后将样品瓶内分离的上清液倒入漏斗内，进行真空抽滤。抽滤结束后，将所得药液倒入洁净光口印度瓶内，封密瓶口，在瓶表面做状态标示，并按物料进出洁净区清洁消毒规程（SOP SC0016）对瓶表面进行清洁消毒后，送入除菌过滤室。文 件编 号 SOP SC1002文 件名 称P-转移因子原液制作岗位操作
26、法序 页 /总 页 4/74.2.2. 原液除菌过滤过程：4.2.2.1. 核对原液的 pH 值，用 pH 试纸测试应为 7。4.2.2.2. 将平板过滤系统（内装 0.45m 微孔滤膜）的入药管插入待过滤的 P-转移因子原液内，出药口用经干热灭菌的光口印度瓶盛接。4.2.2.3. 按平板过滤系统操作规程（ SOP SC0036）进行除菌过滤操作（工作压力一般在 11.5kg/cm2） 。4.2.2.4. 待 P-转移因子原液除菌过滤完毕后，用灭菌胶塞封闭除菌过滤的原液瓶瓶口，并在瓶表面明显处做状态标示。4.2.2.5. 按物料进出洁净区清洁、消毒规程（SOP SC0016）用消毒液对药瓶表面
27、清洁消毒后，送入超滤室。4.2.3. 超滤过程：4.2.3.1. 将灭菌的引流管、回流管放入原液瓶内，封闭瓶口；将滤液管放入光口印度瓶内，封密瓶口。4.2.3.2. 按超滤系统操作规程（SOP SC1036 ）进行超滤操作：4.2.3.2.1. 打开电源开关，调节泵速，将进液压力一般控制在 1.52 kg/cm2，回流压力一般控制在 0.51 kg/cm2。4.2.3.2.2. 超滤完毕取样送 QC 处待测含量及热原。4.2.3.3. 将超滤后的 P-转移因子原液瓶盖灭菌胶塞，并用硫酸纸包裹瓶口、用胶布封严，在瓶表面贴上状态标示，标明：品名、批号、数量、生产日期、制作岗位等。送至 4低温冷库内
28、指定地点存放。4.3. 清场：4.3.1. 原液制备后的清场：4.3.1.1. 将不合格的猪脾原料装入塑料袋内，标明状态标示，返回仓库。4.3.1.2. 将待冻溶或待离心的匀浆玻璃瓶，应在冷柜内分区存放，并在货位明显处挂状态标示卡。4.3.1.3. 使用后的容器、器具按一般生产区容器、器具清洁消毒规程（SOP SC0017）进行清洁。文 件编 号 SOP SC1002文 件名 称P-转移因子原液制作岗位操作法序 页 /总 页 5/74.3.1.4. 使用后的绞肉机按绞肉机清洁规程(SOP SC1027) 进行清洁。4.3.1.5. 使用后的胶体磨按胶体磨清洁规程(SOP SC1029) 进行清
29、洁。4.3.1.6. 使用后的离心机按低速大容量冷冻离心机清洁规程(SOP SC1031) 进行清洁。4.3.1.7. 工作区内环境按一般生产区清洁规程(SOP SC0001) 进行清洁。4.3.1.8. 将废物收集入废物贮器内并按生产废弃物处理规程(SMP SC0037) 进行处理并对废物贮器进行清洁。4.3.2. 过滤、超滤后的清场：4.3.2.1. 将操作台上的废物收集入废物贮器内。4.3.2.2. 使用后的容器、器具按万级洁净区容器、器具清洁消毒规程（SOP SC0020）进行清洁、灭菌。4.3.2.3. 使用后的蠕动泵按万级洁净区设备清洁消毒规程（SOP SC0008 ）进行清洁消毒
30、。4.3.2.4. 使用后的平板过滤器按平板过滤器清洁消毒规程（SOP SC0037 ）进行清洁、灭菌。4.3.2.5. 使用后的超滤器按超滤器清洁消毒规程（SOP SC1037 ）进行清洁、灭菌。4.3.2.6. 除菌过滤室按万级洁净区清洁消毒规程（SOP SC 0004）进行清洁消毒。4.3.2.7. 超滤室、过滤室按超滤室清洁消毒规程（SOP SC1020 ）进行清洁、消毒。4.3.2.8. 将废物贮器密封后传出洁净区，按生产中废弃物处理规程（SMP SC0037） 进行处理，并将废物贮器进行清洁消毒。4.3.3. 清场结束后，详细填写清场记录。并由 QA 检查员检查清场情况，确认合格后
31、，签字并贴挂“己清洁”标示及“清场合格证” 。4.3.4. 清洁工具按清洁工具清洁规程（SOP SC0023 ）进行清洁、消毒并分区存放。4.4 质量标准：4.4.1. 原料性状 ：新鲜的猪脾成粟红色，颜色均匀，表面光洁、柔软、无异味、无异物污染。4.4.2. 原液性状 ：无色或淡黄色的澄清、透明的液体。文 件编 号 SOP SC1002文 件名 称P-转移因子原液制作岗位操作法序 页 /总 页 6/7含量 ：多肽不应少于 3.0mg/ml热原 ：符合标准鉴别 ：在波长 260nm 与 280nm 处吸收度2蛋白质 ：应无沉淀或混浊产生。核糖 ：应不少于 90g/ml 检验方法参阅检验规程。p
32、H 值 ：7.04.5. 质量控制与复核： 4.5.1. 采用天平、台称称量原辅料时应有第二人独立复核。4.5.2. 冻融时匀浆的冷冻与融化应彻底。在融化时应经常摇动瓶内匀浆，融化结束后应尽快放入冷柜内冷冻，以防变质。 4.5.3. pH 值的调试应符合要求，并有第二人独立复核。4.6. 注意事项：4.6.1. 某一操作完成后应立即记录数据，并由操作人、复核人签名。4.6.2. 处理酸、碱、氯仿等腐蚀性物品时，应带橡胶手套等防护用具。4.6.3. 在洁净区操作时，不得裸手直接接触药品，当不可避免时，手部每隔 1520分钟用 75%乙醇消毒。4.6.4. 洁净区的双侧门、传递窗的二门，不能同时打
33、开。4.6.5. 洁净区内的各种操作活动要稳、准、轻。4.6.6. 操作平板过滤器、超滤器时，应待压力表回零之后，再等 12 分钟开启。4.6.7. 洁净室内的温度一般控制在 1826，相对温度一般控制在 4565%。4.7. 异常情况的处理：4.7.1. 所用的设备，不能正常运转，可能影响正常生产或影响产品质量时，应填写偏差及异常情况报告说明发生的过程、可能的原因，交车间主任并通知 QA 检查员，并请维修人员进行修理。4.7.2. 工艺用水、清洁用水无供给时，应通知水处理岗位人员按需及时给水。 4.7.3. 原料发生变质：填写偏差及异常情况报告说明可能的原因并签字，交车间主任并通知 QA 检
34、查员做退库处理。文 件编 号 SOP SC1002文 件名 称P-转移因子原液制作岗位操作法序 页 /总 页 7/74.7.4. 原液发生混浊时，应填写偏差及异常情况报告说明品名、批量、批号、工序发生的原因，交车间主任并通知 QA 检查员，做重新除菌过滤及超滤的处理。4.8. 安全及劳动保护：操作人员在生产过程中按安全生产管理规程（SMP SC0010）操作，防止发生生产事故及人身安全事故。4.9. 环境卫生及工艺卫生：操作人员在生产过程中按工艺卫生管理规程（SMP SC0017）操作，防止污染及交叉污染的发生。操 作 标 准 文 件北京双鹤制药有限公司文 件编 号 SOP SC1003文 件
35、名 称脑组织原液制作岗位操作法序 页 /总 页 1/7制 订人审 核人批 准人制 订日 期 年 月 日审 核日 期 年 月 日批 准日 期 年 月 日发 布日 期 年 月 日生 效日 期 年 月 日版 本号 00颁 发部 门 生 产 部分 发部 门 生化车间、质量部1. 目的：建立脑组织原液制作岗位操作法，以达到操作的规范化、标准化，保证脑组织原液生产质量。2. 范围：适用于脑组织的制备、过滤、超滤的操作。3. 职责：制作岗位的工序班长、操作人员对本标准的实施负责，车间主任、QA 检查员负责监督。4. 程序：4.1. 生产操作前准备工作：4.1.1. 原液制备前的准备与检查：4.1.1.1.
36、操作人员按进出一般生产区更衣规程（SOP SC 0009）进行更衣。 4.1.1.2. 将所需用的容器、工具按一般生产区容器、工具清洁规程(SOPSC0017)进行清洁。4.1.1.3. 所用设备按相应的清洁程序进行清洁。4.1.1.4. 工作间按一般生产区清洁规程（SOP SC0001 ）进行清洁。4.1.1.5. 检查所需用的天平、台称的灵敏度、准确度。4.1.1.6. 按“批生产指令”向仓库领取所需原辅料。文 件编 号 SOP SC1003文 件名 称脑组织原液制作岗位操作法序 页 /总 页 2/74.1.1.7. 按物料进入一般生产区清洁规程（SOP SC0015 ）去掉猪脑的外包装编
37、织袋，均匀摊放于洁净方盘内室温融化。4.1.2. 原液除菌过滤前准备与检查：4.1.2.1. 操作人员按进出万级洁净区更衣规程（SOP SC 0012）进行更衣及手部消毒。4.1.2.2. 平板过滤系统按平板过滤系统操作规程（SOP SC0036 ）4.14.3 进行操作。4.1.2.3. 将所用容器、器具按万级洁净区容器、器具清洁消毒规程（SOP SC0020）进行清洁、灭菌。4.1.2.4. 除菌过滤室按万级洁净区清洁消毒规程（SOP SC 0004）进行清洁、消毒。4.1.3. 超滤前准备：4.1.3.1. 操作人员进出万级洁净区更衣规程（SOP SC0012 ）进行更衣及手部消毒。4.
38、1.3.2. 所用容器具按万级洁净区容器、器具清洁消毒规程（SOP SC0020 ）进行清洁消毒。4.1.3.3. 超滤系统按超滤系统操作规程（SOP SC1036 ）之操作前准备程序进行操作。4.1.3.4. 超滤室按超滤室清洁消毒规程（SOP SC1020 ）进行清洁消毒。 4.2. 生产过程：4.2.1. 原液的制备过程：4.2.1.1. 去杂骨、异物：待猪脑融化后，去掉外包装，按猪脑的质量标准，用手摘挑，去除猪脑内的碎骨和异物。4.2.1.2. 称量：精确称量出原料的投料量、不合格原料量及废料量，并使投料量+不合格原料量+ 废料量= 领取量，并由组长复核原料的数量和新鲜度。4.2.1.
39、3. 配试剂：4.2.1.3.1. 2mol/L NaOH 溶液：精确称量 NaOH 80g，置于量筒内，加入注射用水溶解后加至 1000ml 摇匀。4.2.1.3.2. 2mol/L HCl 溶液：用量筒精确量取 HCl 180ml，加入注射用水至 1000ml摇匀。文 件编 号 SOP SC1003文 件名 称脑组织原液制作岗位操作法序 页 /总 页 3/74.2.1.3.3. 0.9%NaCl 溶液：精确称量 90g NaCl，加入注射用水溶解后加至 10000ml摇匀。4.2.1.3.4. 胰酶：按 10kg 猪脑原料加入 75g 的胰酶为比例，按投料量计算胰酶需要量，并精确称量后加入
40、适量注射用水中，搅拌均匀使其溶解。4.2.1.3.5. 氯仿（三氯甲烷）：按 10kg 猪脑原料应加入氯仿 150ml 为比例， 按投料量计算氯仿的需要量，并用量筒精确量取。4.2.1.3.6. 苯酚：按 1 万药液应加入 50ml 苯酚为比例，按实际提取药液量，计算苯酚需要量，并用量筒精确量取。4.2.1.4. 制匀浆：将猪脑与 0.9% NaCl 溶液按（1:2）比例混合，置于装料斗内，按胶体磨操作规程（SOP SC1028）将其研磨 2 遍，制成匀浆，并用洁净物料桶盛装。4.2.1.5. 灌瓶：在匀浆内加入规定量的胰酶、氯仿并加入适量的 2mol/L NaOH 溶液，搅拌均匀，调 pH
41、值为 8.0，灌入洁净的光口印度瓶内 9000ml10000ml，用黄纸包裹瓶口，用线绳系好。4.2.1.6. 酶化：蒸汽水浴锅内放入饮用水，将匀浆瓶放入水中，按蒸汽水浴锅操作规程（SOP SC1032）进行操作将匀浆温度控制在 3740，恒温 5 小时。4.2.1.7. 热变：将适量的 2mol/L HCl 溶液加入匀浆内，摇晃均匀调瓶内匀浆 pH 值为 3.5。按蒸汽水浴锅操作规程（SOP SC1032 ）进行操作，将匀浆温度控制在 95100，恒温 1 小时。4.2.1.8. 粗滤及真空抽滤：固定好抽滤瓶及布氏漏斗，在漏斗内平铺 300mm 七层滤纸，打开真空阀门，用少量蒸馏水倒入漏斗内
42、，用滤纸将布氏漏斗周边封严，然后用 16 层纱布过滤药液中残渣，上清液流入漏斗内，进行真空抽滤，抽滤结束后，将所得药液倒入洁净物料桶内。4.2.1.9. 脱色、去热源：将药液倾倒于蒸汽加热配料夹层锅内，加入规定量的苯酚，并加入适量 2mol/L NaOH 溶液搅拌均匀后，调 pH 值为 9.0，然后加入 0.2%的活性碳搅拌均匀。按蒸汽加热配料夹层锅操作规程（ SOP SC1034） 进 行 操 作 ， 将 药液加热 95100、恒温 30 分钟后，过夜静置存放 15 小时。4.2.1.10. 脱碳：将板框过滤器的入药管口与蒸汽夹层锅的出料口连接；出药口用文 件编 号SOP SC1003 文
43、件名 称 脑组织原液制作岗位操作法 序 页 /总 页 4/7洁净盛物料桶盛接。按多层板框过滤器操作规程（SOP SC0034 ）进行脱碳。4.2.1.11. 脱碳后的原液内加入适量 2mol/L HCl，搅拌均匀,调 pH 值为 7.0。4.2.1.12. 在瓶表面明显处做状态标示，并按物料进出洁净区清洁消毒规程（SOPSC 0016）将瓶壁表面清洁消毒，传入除菌过滤室。 4.2.2. 原液除菌过滤过程：4.2.2.1. 核对原液的 pH 值，用 pH 试纸测试应为 7。4.2.2.2. 将平板过滤系统（内有 0.45m 微孔滤膜）的入药管插入待过滤的脑组织原液内；出药口用经干热灭菌的光口印度
44、瓶盛接。4.2.2.3. 按平板过滤系统操作规程（SOP SC0036）进行除菌过滤操作（工作压力一般控制在 11.5kg/cm2） 。4.2.2.4. 待脑组织原液除菌过滤完毕后，用灭菌胶塞封闭原液瓶瓶口，并在瓶表面明显处做状态标示。4.2.2.5. 按物料进出洁净区清洁消毒规程（SOP SC0016 ）用消毒液对瓶壁表面清洁消毒后，由传递窗送入超滤室。4.2.3. 超滤过程：4.2.3.1. 将灭菌的引流管、回流管放入原液瓶内，封闭瓶口；将滤液管放入光口印度瓶内，密封瓶口。4.2.3.2. 按超滤系统操作规程（SOP SC1036 ）进行超滤操作。4.2.3.2.1. 打开电源开关，调节泵
45、速，将进液压力一般控制在 1.52 kg/cm2，回流压力一般控制在 0.51 kg/cm2。4.2.3.2.2. 超滤完毕取样送 QC 处待测含量及热原。4.2.3.3. 将超滤后的脑组织原液瓶盖灭菌胶塞，并用硫酸纸包裹瓶口、用胶布封严，在瓶表面贴上状态标示，标明：品名、批号、数量、生产日期、制作岗位等。送至 4低温冷库内指定地点存放。4.3. 操作结束后清场：4.3.1. 原液制备后的清场：4.3.1.1. 使用后的容器 、 器 具 按 一 般 生 产 区 容 器 、 器 具清洁消毒规程(SOP SC 0017)文 件编 号 SOP SC1003文 件名 称脑组织原液制作岗位操作法序 页
46、/总 页 5/7进行清洁。4.3.1.2. 使用后的胶体磨按胶体磨清洁规程(SOP SC 1029)进行清洁。4.3.1.3. 使用后的蒸汽水浴锅按蒸汽水浴锅清洁规程(SOP SC1033) 进行清洁。4.3.1.4. 使用后的蒸汽加热配料夹层锅按蒸汽加热配料夹层锅清洁规程(SOP SC1035)进行清洁。4.3.1.5. 工作区内按一般生产区清洁规程(SOP SC0001)进行清洁。4.3.1.6. 将废物收集入废物贮器按生产中废弃物处理规程（SMP SC 0037）进行处理，并对废物贮器进行清洁。4.3.2. 过滤、超滤后的清场：4.3.2.1. 将操作台上的废物收集入废物贮器内。4.3.
47、2.2. 使用后的容器、器具按万级洁净区容器、器具清洁消毒规程（SOP SC0020）进行清洁、灭菌。4.3.2.3. 使用后的蠕动泵应按万级洁净区设备清洁消毒规程（SOP SC0008 ）进行清洁消毒。4.3.2.4. 使用后的平板过滤器按平板过滤器清洁消毒规程（SOP SC0037 ）进行清洁、灭菌。4.3.2.5. 使用后的超滤器按超滤器清洁消毒程（SOP SC 1037）进行清洁、消毒。4.3.2.6. 过滤室应按十万级洁净区清洁消毒规程（SOP SC 0004）进行清洁、消毒。4.3.2.7. 超滤室按超滤室清洁消毒规程（SOP SC 1020）进行清洁消毒。4.3.2.8. 将废物
48、贮器密封后，传出洁净区按生产废弃物处理规程(SMP SC0037) 进行处理，并将废物贮器进行清洁消毒。4.3.3. 清场结束后，填写清场记录，并由 QA 检查员检查清场情况，确认合格后，签字并贴挂“己清洁”状态标示及“清场合格证” 。4.3.4. 清洁工具应按清洁工具清洁规程（SOP SC0023 ）进行清洁消毒，并分区存放。4.4. 质量标准：4.4.1. 原料性状 ：新鲜的猪脑为粉红色，颜色均匀，表面光滑、柔软洁净、无异文 件编 号 SOP SC1003文 件名 称脑组织原液制作岗位操作法序 页 /总 页 6/7味、无异物污染。4.4.2. 原液性状 ：成淡黄色或无色的澄明液体。含量：含
49、总氮（N）2.0mg/ml热原 ：符合标准蛋白质：溶液应澄清，不得有沉淀析出。鉴别：应显紫红色。pH 值：7.04.5. 质量标准控制及复核： 4.5.1. 用天平、台称、称量原辅料时应有第二人独立复核。4.5.2. 投料及计算应有第二人独立复核；4.5.3. 酶化时 pH 值为 8.0 度为 3740；恒温时间为 5 小时。温 pH 值、温度、时间的控制应有第二人独立复核测试。4.5.4. 热变时 pH 值为 3.5；温度为 95100 ；恒温时间为 1 小时，pH 值、温度、时间的控制应有第二人复核测试。4.5.5. 脱色时 pH 值为 9.0，温度为 95100，时间为 30 分钟，pH 值及温度、时间，应有第二人复核测试及监控。4.5.6. 脱碳后 pH 值调整为 7，并应有第二人复核测试。4.6. 注意事项：4.6.1. 某一操作完成后应马上记录数据，并由操作人、复核人签名。4.6.2. 处理酸、碱、氯仿、笨酚等腐蚀性物品时，应带橡胶手套等防护用具。4.6.3. 在
