1、妊娠期用药1/11妊娠期用药妊娠期用药问题受到重视的原因1.化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/ 主动/被动。3.烟、酒、药瘾、放射对子代健康影响的认识逐渐深化。4.妊娠期中药的应用也存在隐患。典型事例（）1.Thalidomide 反应停：镇静、催化剂 50 年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。典型事例（）Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚50 年代初在早期妊娠时曾以大量 DES 治疗流产，量达 1-300mg/日。1953 年已有研究证明其无效性，60 年代发现曾在早期妊娠
2、时用 DES 的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27） 。1971 年 FDA 禁止使用。人类畸形的原因（）遗传 20染色体异常 5环境因素 10放射 1感染 2-3（风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）药物及化学物质 4-5多因素/不明 65（如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等）-妊娠期用药妇女妊娠前 6 个月内用药 15%妊娠第 2-3 个月用药 20%妊娠期平均用药 3.8 个处方 （Heinonen 等，1983）妊娠期曾用药者 3-10 种 75% （Qairk 等，1986）-药物对妊娠的影响表现为以下结果：1.受精后 1 周着床，2 周形成胚泡：这一阶段是“
3、全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。2.受精后 3-8 周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生严重畸形。3.受精 8 周(孕 10 周)以后至 14 周(孕 16 周) 仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些畸形（腭和生殖器） 。4.孕 16 周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异常或出生后生存适应不良。-妊娠期用药2/11药物对胎儿毒性的判断一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。药物对胎儿毒性的判断二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度1. 受精后 2-3 周，孕卵着床前后
4、，遵循“全”或“无” 定律。 “全”严重影响，胚胎死亡，流产。 “无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。2. 受精后 3-8（停经后 5-10 周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期” 。药物对胎儿毒性的判断3. 受精第 9 周后对各器官的影响其它器官持续生长发育以及功能逐步完成, 但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。三、受药物暴露的时间暴露时间长，受累器官多，程度严重四、亲、胎儿、胎盘的生理状态如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害 的易感性五、母亲胎儿的个体基本遗传结
5、构的影响六、同时受其它化学药物的影响同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。-致畸物质的定义当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。FDA 妊娠期用药对胎儿危险度分类A 有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此 类者仅少数药，例如多种维生素等。B 在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿中曾显示有不利影响，但在人类对照组中无此作用。有几种常用的药物属于此种，例如：青霉素类。C 对动物和人类无恰当的研究，或者动物 实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物或处方属于此类。D 已有证据证明该
6、药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。 例如： 卡马西平和本妥英妊娠期用药3/11X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于任何有利之处。例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿 发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。对动物实验致畸的评估问题所用的药量均远高于治疗量。实验动物的数量往往有限。不同动物对药物的反应不同。（例如反应停）动物可发生致畸作用而人类则无。-妊娠期合理用药原则1.有明确的指征，选择对胚胎/胎儿无害的药物。2.用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。3.使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。4.决定用药时，选择同类药物中对胎儿影响最小的药物。5.早期妊娠用药时要非常慎
7、重，对于非急性的疾病，可以暂不用药。-怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用血管紧张素转换酶抑制剂类：（Angiotensin-converting egzyme inhitors）酒精（Alcohol）氨基喋呤（Aminopterin）雄激素类（Androgens ）白消安（Busulfan）治疗慢粒白血病卡马西平（Carbamazepine）镇痛、治疗三叉神经痛香豆素 (Coumarin)抗凝剂环磷酰胺 (Cyclophosphamide)丹哪唑 (Danazol)乙底酚 (Diethylstilbestrol)异维甲酸 (Isotretinoin)治疗严重皮肤痤疮怀疑或已证实对人类有致畸作用
8、的药物锂 （Lithium） 抗精神病一度用于治疗风湿病他巴唑 （Methimazole） 治疗甲亢青霉胺 （Penicillamine）苯妥英 （Phenyltoin）放射性碘 (Radioactive iodine)四环素 (Tetracycline)妊娠期用药4/11三甲双酮 (Trimethadione)抗惊厥、镇痛丙戊酸 (Valproic acid) 抗癫痫病妊娠期常用的抗生素药物 FDA 分类抗菌素：青霉素族 Penicillins B头孢菌素族 Cephalosporins B红霉素 Erythromycin B(替代青霉素耐药)甲硝唑 Metronidazole B呋喃妥英
9、Nitrofurantoin B（泌尿道） 磺胺类 Sulfanmides B四环素类 Tetracyclines D万古霉素 Vancomycin C甲氧苄氨嘧啶 Trimethoprin C(TMP)磺胺曾效剂氨基糖甙类 Aminoglycosides C/D氟奎诺酮类 Fluoroquinolones C环丙氟沙星 Ciprofloxacin(泌尿系统抗感染)诺氟沙星 Norfloxacin(动物实验有不可以回逆的骨损害)奥氟沙星 Ofloxacin(一般考虑不用，除非耐药菌株)氨曲南 Aztreonam C(菌克单) (单环类抗菌素)泰能 Imipenem-cilastatin C(伊
10、米配能)妊娠期常用的抗生素药物 FDA 分类抗真菌氟康唑 Fluconazole C伊曲康唑 Itraconazole C两性霉素 Amphotericin B灰黄霉素 Griseofulvin D(治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎，动物实验子代神经系统骨骼系统异常)硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作阴道局部用药。妊娠期常用的抗生素药物 FDA 分类妊娠期用药5/11抗病毒药：无环鸟苷 Acyclovir C用于 herps virusVaricella-zoster virus更昔洛韦 Granciclovi
11、r C叠氮胸苷 B/CZidovudine 抗 HIV(Azidothymidine)Zalcitabine(ddc) 抗 HIVDidanoxyinosine(ddI) 抗 HIVStavudine(dtt) 抗 HIV奎宁 Quinine D妊娠期常用的抗生素药物 FDA 分类抗原虫及蠕虫类：氯喹 Chloroquine C林丹 Lindane C 灭鼠药抗虫灭 Pyrantel C甲苯吡咪 Mebendazole C驱肠虫药(鞭虫、蛔虫、蛲虫、钩虫 )噻苯咪唑 Thiabendazole C广谱驱虫药息疟定 Pyrimethamine(乙氨嘧啶) 治疟、弓形体 螺旋霉素 Spiramyc
12、in C治疗弓形体退热镇痛药阿斯匹林 Aspirin C对乙酰氨基酚 Paracetamol 扑热息痛 B萘普生 Naprixen 孕晚期禁用 B布洛酚 Ibuprofen B吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 D妊娠期常用的心血管药物 FDA 分类地高辛 Digoxin C 心衰常用药奎尼丁 Quinidine C 室上心动过速室性心律不齐肾上腺素能阻滞剂 C（ blockers）心得安 Propranolol 室上心动过速 慢性高血压局麻药（用于抗心律失常） B/C利多卡因 lidocaine妥卡因 Tocainide 抗心律失常妊娠期用药6/11普鲁卡因酰胺 Procainami
13、de钙通道拮抗剂 CCailcium Channel Antagonists硝苯吡啶 Nifedipine（心痛定） 冠状动脉扩张剂戊脉安 Verapamil(异博定)血管紧张素转换酶抑制剂类 C/D(Angiotensin-converting enzyme inhibitors)巯甲丙脯酸 Captopil 有致畸（主要肾）（开博通） 妊娠期禁用抗高血压药甲基多巴 Methyldopa C肼苯达嗪 Hydralazine C用于 PIH妊娠期常用的利尿药剂 FDA 分类噻嗪类 Thiazides C氯噻嗪 Chlorothiazide C(克尿塞)双氢氯噻嗪 Hydrochlothiazi
14、de C(双氢克尿塞)速尿 Furosemide C利尿酸 Ethacrvnic acid C乙酰酸胺 Acetazolamide D(动物以及人类早孕时均有致畸报告)妊娠期常用的抗凝剂 FDA 分类肝素 Heparin常规用的 C分子量 4000-30000 不通过胎盘低分子 B分子量 4000-6000 不通过胎盘香豆素类 Coumarin D华法令（Warfarin）对胎儿不良作用(首三个月，15-25)鼻不发育骨骼点采样变化脑积水、小头畸形生长迟缓、发育迟缓链激酶 Streptokinase C尿激酶 Urokinase B抗癫痫药物妊娠期用药7/11KeIIy（1984）综合 13
15、个报告 750，000 次妊娠中:合并癫痫者，畸形率为 70无癫痫者，畸形率为 30癫痫本身可增加畸形率抗癫痫药物亦可增加畸形率导致致畸原理与叶酸缺乏有关抗癫痫药物阻止叶酸代谢服用：苯妥英 Phenyltoin苯比妥 Phenobarbital 常伴有叶酸扑痫酮 Primidone 缺乏卡马西平 Carbamazepine （Donaldson,1989） 丙戊酸 Valproic acid已有很多报告 （Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）癫痫患者在妊娠前，叶酸水平下降，服用叶酸后，叶酸水平上升。妊娠后致畸率下降（动物及人） 。英国亦有补充叶酸 4mg/日，可降低
16、畸形率的报告。用药时间问题在早期妊娠时用药致畸率升高在中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同 多种药物联合治疗增加致畸约为 1.6-4,2 倍日本的协作研究：（Nakane 等，1980；Okuma 等，1980）未用药者 1.9用二种药者 5.5用三种药者 11用四种药者 23抗癫痫药对癫痫患者所致的畸形大畸形 小畸形先天性心脏病 智力低下口面裂 面部器官距离过远神经管缺陷 （指）发育不良小头治疗精神药物包括：镇静药、催眠药、 焦虑药、抗抑郁药、 抗精神药、苯并二氮卓类 （Benzodiazepines） 对轻度焦虑状态者、对衰弱、焦虑、处于有攻击状态者给药：包括安定是否致畸，尚有争论（裂颚、肢体
17、异常） （Briggs,1994）三唑安定（Aiprazolam）高效抗惊恐药，有少数致畸报告，早孕时 400 例中 4.7畸形 妊娠期用药8/11（St.Clair,1992）苯并二氮卓类（Benzodiazepines）三唑安定 Alprazolum D（阿普唑仑）氯硝安定 Clonazepam C氯羟去甲安定 Lorazepam C安定 Diazepam D利眠宁 Chlodiazepoxide D（氯氮卓）去甲羟安定 Oxazepam C三环类抗抑郁剂抗抑郁药中三环类抗抑郁药为常用药物，有致畸报告。特别是在早孕时用药，大数量调查 59 周为高发时间（Rowe） 。该类药尚可发生直立性低
18、血症，严重时影响子宫胎盘血流。三环类抗抑郁剂（Tricyclic Antidepressants）阿米替林 Amitriptyline D氯哌氧 Amoxapine D氯丙咪嗪 Clomipramine D多虑平 Doxepin C去甲咪嗪 Desipramine C丙咪嗪 Imipramine D去甲替林 Nortriptyline D 抗精神病药物 （Antipsychotics）氯丙嗪 Chlorpromazine C甲硫哒嗪 Thioridazine C氯氮平 Clozapine B美索哒嗪 Mesoridazine C克塞平 Loxapine C羟派氯丙嗪 Perphenazine
19、C（奋乃静）氨砜噻吨 Thiothixene C三氟丙嗪 Trifluperazine C氟哌啶醇 Haloperidol C氟奋乃静 Fluphenazine C抗肿瘤药物环磷酰胺（Cyclophosphamide）有致畸作用：指、趾无或发育不良，裂颚、无肛等氨基喋呤（Aminopterin）有致畸作用：身材短、颅缝早闭、颅盖延迟发育、脑积水、小颔、眼距过宽氨甲喋呤（MTX）同上妊娠期用药9/11违禁药物（IIIicit Drugs）美国妇产科大学协会估计至少 10孕妇中应用违禁药物及某些有害物质。715 例孕妇筛查中有 15孕妇尿中有酒精、鸦片、可卡因、大麻等。如此估计则有 350,000
20、700,000 婴儿受违禁药物影响。酒精（Alcohol）在美国有 70%妇女饮酒，妊娠期 1.4%饮酒: (Little,1989)中等度酒精成瘾 每日约含纯酒精 2-3 两胎儿酒精综合症 常出现在饮酒 3 两/ 日者， 发生率自 1:10,000(1979) 迄今已上升至 6:10,000胎儿酒精综合症：先天性畸形、脑、心脏、脊柱缺陷、头面部异常、人中发育不良或缺陷如；鼻梁平坦、上唇厚、小颔、小眼、短鼻在日饮超过 2-4 次者，在新生儿中出现轻度异常、中度生长缺陷、轻度智力发育不全。日饮7 次者，可有脑损害脑室出血、脑白质损害增多 （Holzman 等，1995） 。哺乳类动物实验，证实为
21、给以相当于人 4 两/日以上纯酒精，可导致子代死亡或面部、中枢神经系统异常。烟草已证明孕期吸烟对胎儿影响有量效关系（Stillman 等，1986）吸烟量增加，流产、低体重儿、围产儿死亡、胎盘早期剥离发生率增加。但对烟草的研究中并未显示胎儿大畸形率增加。大麻（Marijuana ）实验证明大剂量时致畸，但人类中尚未见报导。苯丙胺（Amphetamines）拟交感神经作用药物，用以刺激中枢神经系统，处理发作性睡眠。在大数量的使用者与对照组间未发现致畸率增加。（Hennonen 等，1983）去甲麻黄碱（Methamphetamines）未发现致畸率增加 Little 等，1988但 IUGR 发
22、生率增加 Ramin 等，1992可卡因（Cocaine）对母亲胎盘早期剥离增加 4 倍（Shiono 等，1995）对子代节段性小肠闭锁、肢体缺陷、脑畸形、室管膜下即脑室周围囊肿。海洛因（Heroin）其子代致畸率升高意见不完全相同，有不升高或略有升高，但有生长迟缓、周产儿死亡率升高。妊娠期用药10/11美沙酮（Methadone）用以戒断海洛因，胎儿畸形率并未升高但以上两者的新生儿成瘾现象明显，尤以后者为最。麻醉药硫喷妥钠 （Thiopental）畸形率并未增加吸入性麻醉 氧化亚氮 Nitrous oxide孕四个月以前为见畸形增 加（Friedman，1988）氟烷 Halothane孕
23、四个月以前为见畸形增加异氟烷 Isoflurane 妊娠期无流甲氧氟烷 Methoxy-flurane 行病学研究局部麻醉利多卡因 Lidocaine早孕时有可能使畸形率增加（Heinonen，1977）地卡因 Tetracaine(丁卡因) 普鲁卡因 Procaine布哌卡因 Bupivacaine首四个月畸形率增加一倍。但意见不统一镇痛药水杨酸钠类（Salicylates）该药用者甚多，Streissguth 等（1987）曾对 1,000 名以上的孕妇调查，半数以上用过该药。大多数研究并未发现与畸形有关。但该药为强有力的前列腺素合成酶抑制剂。曾报告（Sibai 等，1988）合并羊水过少
24、、动脉导管过早关闭及肺动脉高压。镇痛药扑热息痛（Acetaminophen）未见致畸率增高（Aselton 等，1985；Heinonen 等，1977）它并不伴羊水过少及动脉导管过早关闭等。但母服药过量可有肝损害。非甾体抗炎症药物布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen）萘普生（甲氧萘丙酸，Naproxen）消炎痛（Indomethacin ）早孕时无致畸，晚孕时，消炎痛有致动脉导管狭窄、坏死性小肠炎及胎儿脑室内出血等作用。视黄醛类维生素 A 5,000IU/日无害，量过多可以致畸Rothman 等（1995）报告，在 20,000 孕妇中， 10,000IU 先天性畸形率将为 1/57。美国大学妇产科科学会（1995）意见，致畸剂量在 25,00050,000IU/日Vit A 异构体治疗皮肤病： 维甲异酸（Istretinoin）妊娠期用药11/11可在早孕阶段致畸，腭裂，眼距过远，心脏、大血管畸形，小耳或无耳。57 例早孕时用，16%流产， 19%有大畸形。 （Lammer 等，1987）
