1、细胞信号转导障碍与疾病,主要内容： 1、细胞信号转导的定义 2、细胞信号的接收与转导 3、细胞信号转导障碍与疾病,一、细胞信号转导的定义,细胞通过胞膜或胞内受体感受胞外信息的刺激、通过胞内信号转导系统影响其生物学功能的过程。信号转导通路的组成包括胞外信息、受体、信号转导通路、终端。,以激素为例展示细胞膜受体在信号转导中的作用,膜受体,腺苷酸环化酶,（第二信使）,二、细胞信号种类,（一）物理信号：如光、电、机械刺激、紫外线、温度、渗透压等。（二）化学信号：1、体液因子：激素、神经递质、细胞因子等。2、气味分子：3、细胞代谢产物、药物等：水溶性化学信息分子（肽类激素、生长因子）不能直接穿过细胞膜，
2、需要与膜表面的特殊受体结合，才能将信息传到细胞内。此过程称跨膜信号转导。脂溶性化学信息分子（类固醇、甲状腺激素）能直接穿过细胞膜与胞浆或核内受体结合，诱发细胞特定的应答效应。,三、细胞信号的接收与转导：,（一）信号的接收与跨膜转导： 1、膜受体介导的跨膜信号转导：膜受体包括离子通道型受体、G蛋白偶联受体、具有酶活性的受体、TNF受体超家族、细胞粘附分子等。离子通道型受体存在于细胞膜和内质网膜，由多个亚基组成。具有四个跨膜段、蒹有受体和离子通道两种功能，与配体（信息分子）结合后通道开放，离子跨膜流动转导信号，包括烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR）、A型氨基丁酸受体（GAABAAR）与5HT受体中的
3、5HT3R。,光受体介导的信号转导,细胞膜,G蛋白,光信号通过光感受细胞 激活G蛋白，再激活磷酸二酯酶 后者使cGMP分解为5-GMP， 抑制cGMP对Na+通道的活化， 使细胞膜处于超极化状态，以此传递兴奋信息。,G蛋白偶联受体：为七次跨膜受体，其配体（信息分子）包括多种激素、神经递质、神经肽、趋化因子、PG、光、气味分子等。G蛋白由、三个亚基组成，其中亚基能与GTP启动信号转导；与GDP结合终止信号转导，起分子开关的作用。,一次跨膜具有酶活性的受体包括酪氨酸蛋白激酶型受体（PTK）、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体、鸟氨酸环化酶型受体。配体与受体结合后导致酶的激活，后者对底物蛋白作用，信号进一步转
4、导。,离子通道型受体,nAchR、谷氨酸受体 甘氨酸受体、GABAR,GTP GDP,G蛋白偶联受体,跨膜受体,具有酶活性受体,酪氨酸蛋白激酶型受体 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 酪氨酸蛋白磷酸酶型受体 鸟氨酸环化酶型受体,a亚基与GTP结合启动 信号转导；与GDP结 合信号转导终止,核受体（存在于胞浆或核内）,甾体激素受体 甲状腺素受体 维甲酸受体,与配体结合之后,与配体结合后 构象变化，并与核内 靶基因中的激素反应 元件结合。再通过 与转录中介因子、基础转导因子和其它转录因子间相互作用，激活 或抑制靶基因的表达，调节机体的生长、发育、生殖并参与体内的 免疫与炎症反应。,2、物理信号的接收与转导
5、：已知光信号是通过视网膜细胞中的光受体紫红质接受和转导的。神经系统信号通过电压敏感的离子以动作电位方式沿神经纤维传送，到了突触部位电信号变成光信号，突触前膜释放神经递质被突触后膜受体接受，再将化学信号转变成电信号传送。,（二） 细胞内的信号转导通路：,1、细胞内信使蛋白激酶介导的信号通路：（1）腺苷酸环化酶：该酶与刺激性G蛋白（Gs）和抑制性G蛋白（Gi）偶联，Gs激活该酶产生第二信使cAMP；Gi则抑制该酶活性。（2）磷脂酶：包括磷脂酶A2（PLA2）、磷脂酶C（PLC）、磷脂酶D（PLD）等。激活的磷脂酶分解膜磷脂产生花生四烯酸、三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG，又称甘油二酯、PG）
6、、磷脂酸（PA）、磷酸胆碱、神经酰胺等第二信使，再继续将信号传向下游。,（3）磷脂酰肌醇激酶：包括磷脂酰肌醇3、4、5激酶（PI-3K、PI-4K、PI-5K）。磷脂酰肌醇激酶产生的细胞内信使（第二信使）再激活信使依赖的蛋白激酶如cAMP依赖的蛋白激酶A（PKA）cGMP依赖的蛋白激酶G（PKG）、磷脂和钙离子依赖的蛋白激酶C（PKC），由此信号进一步转导，产生生物效应。,2、小G蛋白介导的信号转导通路：小G蛋白分子量小，由一条亚基组成。能与GDP或GTP结合，鸟苷酸交换因子/蛋白促进小G蛋白释放GDP结合GTP为正调控蛋白。GTP酶激活蛋白能提高小G蛋白的GTP酶活性，使GTP水解为GDP为
7、负调控蛋白。多种细胞外信号使小G蛋白从非活性的GDP结合形式转变为有活性的GTP结合形式，导致信号的进一步转导。,3、直接通路：多数细胞因子受体、淋巴细胞抗原受体、部分细胞粘附分子受体本身无PTK（酪氨酸蛋白激酶）活性，当它们与配体结合后，与这些受体结合的PTK（存在于细胞内）也被激活，通过酪氨酸的磷酸化反应启动细胞内不同信号转导通路，导致信号转导。,上述信号转导通路组成不同，但是在启动细胞内信号转导的过程中都能激活蛋白激酶，同时细胞内还存在与它们作用相反的蛋白磷酸酶，通过对蛋白质的磷酸化或去磷酸化的作用控制信号的转导或终止；信号的发散或整合，最终完成对胞外信号的反应。因此蛋白质的磷酸化或去磷
8、酸化是信号转导过程中的共同通路是细胞生长、发育、凋亡、癌变的调控中心。,上述信号转导通路组成不同，但是在启动细胞内信号转导的过程中都能激活蛋白激酶，同时细胞内还存在与它们作用相反的蛋白磷酸酶，通过对蛋白质的磷酸化或去磷酸化的作用控制信号的转导或终止；信号的发散或整合，最终完成对胞外信号的反应。因此蛋白质的磷酸化或去磷酸化是信号转导过程中的共同通路是细胞生长、发育、凋亡、癌变的调控中心。,（三）核受体介导的信号转导：,核受体包括甾体激素受体、甲状腺素受体、维甲酸受体。存在于细胞浆和核内。当其与配体结合后发生构象变化，能与核内靶基因中的激素反应元件结合，激活或抑制靶基因，调节机体的生长、发育、生殖
9、与参与体内的免疫与炎症反应。,四、信号转导通路对效应器的调节：,（一）通过可逆的磷酸化快速调节效应器的活性：信号转导系统通过蛋白激酶或磷酸酶对蛋白质进行可逆的磷酸化修饰，调节各种靶蛋白（代谢酶、离子通道、泵、受体、运输蛋白、收缩蛋白、核内蛋白）的活性和功能，导致快速的生物效应（神经兴奋与抑制、肌肉的收缩、腺体的分泌、离子转运、物质代谢等）。,蛋白质的磷酸化与去磷酸化,蛋白质,蛋白质-Pi,（二）通过调控基因表达产生较缓慢的生物效应,细胞外信号调节基因转录有二种方式：一是细胞外信号启动细胞内信号转导，在信号通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化细胞内现存的转录因子，导致转录因子的激活与DNA的结合力增强
10、，产生新的转录因子并转入核内，诱导晚期基因的表达，使细胞发生分裂、分化，导致细胞结构和功能的改变；二是细胞外信号（脂溶性）直接进入细胞与细胞内或核内作为转录因子的受体结合，再通过调节靶基因的表达产生较缓慢的生物效应,细胞因子与受体结合后启动的JAK-STAT通路,DNA,细胞因子应答元件,RNA诱导转录,细胞表型改变,核膜,与DNA结合,STAT的二聚化,细胞浆,细胞核,五、信号转导的终止,信号消除的重要性不亚于信号的产生。因为信号的累积或长期作用对正常细胞均是有害无益。在信号转导过程中，多种信号转导分子被反复使用，所以被激活后的信号转导分子要迅速恢复原来的状态，以便接受下一次信号刺激。信号终
11、止可发生在信号转导中的各个环节。作为第一信使的信息分子很快被降解或重吸收。受体被内吞而失去作用。与G蛋白或小G蛋白结合的GTP被水解成GDP失活，被蛋白激酶磷酸化的转导蛋白可在蛋白磷酸酶的作用下去磷酸化失活，第二信使被降解。信号终止障碍可导致疾病的发生。,细胞信号转导主要途径模式图,受体,酪氨酸蛋白激酶受体,受体,胞质受体 （TF）,效应器,cAMP,PKA,P.酶蛋白,生理功能调节,Ca+,CDPK,DG,IP3,Ca+结合蛋白 (CaM等),CaM-PK,PKC,MAPK,P.转录因子,JAK 一类新的酪氨 酸蛋白激酶家族,一类新的转录因子STAT,核受体,酶蛋白,IP3：三磷酸肌醇 DG
12、：二酰甘油 PKA：依赖cAMP的蛋白激酶 PK：依赖 Ca+与磷脂的蛋白激酶 CaM.PK：依赖Ca+。CaM 的蛋白激酶 CDPK：依赖Ca+的蛋白激酶 MAPK： 有丝分裂原蛋白激酶 JAK：蛋白激酶 TF：转录因子,六、信号转导障碍与疾病,（一）受体异常与疾病： 1、遗传性受体病：家族性高胆固醇血症，因低密度脂蛋白受体编码基因突变，血浆中LDL不能进入细胞代谢（LDL与胆固醇结合成颗粒），血浆中胆固醇不能被细胞利用而浓度升高。,2、自身免疫性受体病：重症肌无力，患者胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有与nAchR3结构相似的物质而产生抗nAchR（烟碱型乙酰胆碱受体）的抗体，干扰Ach与受体的结合，肌肉收缩无力。,（二）G蛋白异常与疾病：霍乱：霍乱弧菌产生的外毒素使GTP失活，因此G处于不可逆激活状态，不断刺激AC（腺苷酸环化酶）产生cAMP，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水转运入肠腔，引起严重的腹泻。,七、多个信号转导环节障碍与疾病,（一）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）II型糖尿病：患者可因受体前、受体、受体后异常导致细胞对胰岛素的反应性降低。 （二）高血压病：内皮细胞、平滑肌细胞增殖肥大、管壁增厚、血管重构等都与信号转导有关。,
