1、从耐药浅谈幽门螺杆菌的前世今生幽门螺旋杆菌悬滴负染标本透射电镜照片（48000）年世界卫生日的主题是“控制抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用” 。特结合我科幽门螺旋杆菌检测的结果将 Hp 的前世今生及耐药做一总结，以供广大临床医师参考。20008 年 6 月，我科室首先开展胃粘膜活检快速尿素酶检测幽门螺杆菌技术，至今已达数千例，目前已作为胃镜检查的常规项目，为消化系统疾病的治疗提供了有力的依据。一 幽 门 螺 旋 杆 菌 概 述 ：幽 门 幽门螺杆菌，Helicobacter pylori，简称 Hp。首先由 巴里马歇尔(Barry J. Marshall)和 罗宾沃伦(J. Rob
2、in Warren)二人发现，此二人因此获得 2005年的诺贝尔生理学或医学奖螺 杆 菌 是 一 种 单 极 、 多 鞭 毛 、 末 端 钝 圆 、 螺 旋 形 弯 曲 的 细 菌 。 长2.5 4.0 m， 宽 0.5 1.0 m。 革 兰 染 色 阴 性 。 有 动 力 。 在 胃 粘 膜 上 皮 细 胞 表 面 常 呈典 型 的 螺 旋 状 或 弧 形 。 在 固 体 培 养 基 上 生 长 时 ， 除 典 型 的 形 态 外 ， 有 时 可 出 现 杆 状 或圆 球 状 。 电 子 显 微 镜 下 ， 菌 体 的 一 端 可 伸 出 2 6 条 带 鞘 的 鞭 毛 。 在 分 裂 时
3、， 两 端 均 可见 鞭 毛 。 鞭 毛 长 约 为 菌 体 1 1.5 倍 。 粗 约 为 30nm。 鞭 毛 的 顶 端 有 时 可 见 一 球 状 物 ，实 为 鞘 的 延 伸 物 。 每 一 鞭 毛 根 部 均 可 见 一 个 圆 球 状 根 基 伸 入 菌 体 顶 端 细 胞 壁 内 侧 。在 其 内 侧 尚 有 一 电 子 密 度 降 低 区 域 。 。 鞭 毛 在 运 动 中 起 推 进 器 作 用 ， 在 定 居 过 程 中 起 抛锚 作 用 。幽 门 螺 杆 菌 感 染 是 慢 性 活 动 性 胃 炎 、 消 化 性 溃 疡 、 胃 黏 膜 相 关 淋 巴 组 织 (MALT
4、) 淋 巴 瘤 和 胃 癌 的 主 要 致 病 因 素 。 1994 年 世 界 卫 生 组 织 /国 际 癌 症 研 究 机 构(WHO/IARC) 将 幽 门 螺 杆 菌 定 为 类 致 癌 原 。幽 门 螺 杆 菌 的 传 染 力 很 强 ,可 通 过 手 、 不 洁 食 物 、 不 洁 餐 具 、 粪 便 等 途 径 传 染 ,所 以 ,日 常 饮 食 要 养 成 良 好 的 卫 生 习 惯 ,预 防 感 染 。二 幽 梦 螺 旋 杆 菌 的 治 疗 与 耐 药近年来药物根除幽门螺旋杆菌的成功率明显下降，幽门螺旋杆菌耐药问题越来越突出，为什么会耐药？耐药后如何对策？都值得我们进一步思考
5、和分析。1幽门螺旋杆菌根除的困难是形成耐药的重要原因幽门螺旋杆菌定殖在胃的黏液下，并能产生“氨云”自身保护，加上胃内胃酸对抗菌素效价的影响等因素，决定了幽门螺旋杆菌根除的困难，必须联合用药，通常以质子泵抑制剂或铋剂为基础的“三联疗法”只能达到 80%左右 ，根除率较低本身就增加了耐药发生的机会。另外，即使是应用对 Hp 全部敏感的抗生素，也仍有部分患者治疗失败，约 50的根除治疗失败病例不能以 H p 对抗生素耐药解释而可能与 Hp 毒力因子和细菌定植部位有关。空泡形成细胞毒素(VacA)和细胞毒素相关蛋白(CagA) 在 Hp 的致病机制中起重要作用，并且与临床疾病严重程度相关，但两者与 H
6、p 耐药的确切关系尚有待进一步研究。一项动物实验表明，存在于胃窦和胃体交界处的 Hp 可能会逃脱抗生素的作用。其原因可能为窦体交界处的组织结构不同于胃窦或胃体。定植于该处的 Hp 的生物学行为亦与定植于胃窦或胃体处者有所不同，因而对抗生素不敏感，导致根除治疗失败。2幽门螺旋杆菌耐药增多的人为因素A抗菌素的滥用是产生耐药的重要原因。 如感冒患者“ 常规”使用抗菌素，妇科疾病甲硝唑类药物的广泛使用等皆增加了原发耐药菌株的产生。H p 对甲硝唑的耐药是全球性的，据报道，H p 对甲硝唑的耐药率在发展中国家为 50 -80。明显高于发达国家的 9-12；克拉霉素的耐药率也在不断增加。阿莫西林和四环素耐
7、药相对比较少见。北京地区H p 对抗生素的耐药情况为： 1999 年,甲硝唑 36.3，克拉霉素 14.5；2000-2001 年,甲硝唑上升至 43.1，克拉霉素上升至 18.3 。在我国上海地区， H p 的耐药率也在不断上升 19951999 年，甲硝唑耐药率从 42上升至 70，克拉霉素从 0 上升至 10。对甲硝唑和克拉霉素均敏感的 H p 菌株，一周三联方案和 3 天四联方案的根除率分别为 91、7和 80 ， 而甲硝唑耐药菌株的根除率分别仅为 571和 33、3B.治疗的随意性增加了继发耐药的产生。幽门螺旋杆菌的治疗已形成许多共识及指南，进一步明确了治疗的指征与方案，如消化性溃疡
8、、MALT 淋巴瘤、胃癌术后、有胃癌家族史等情况是极力推荐根除的，但如一般的胃炎、功能性消化不良等并不支持根除。幽门螺旋杆菌基因组结构的多态性决定了其致病性及毒性的差别，为我们区别对待不同疾病幽门螺旋杆菌感染提供了理论基础。在治疗方案上以质子泵抑制剂和铋剂为基础加上两种抗菌素的三联疗法一直是提倡的方案 。但事实在临床上部分医生，特别是非专科医生，在是否应该治疗和选择什么方案上还存在迷惑和很大的随意性，如使用单一的抗菌素或反复不变的使用同一种方案等无疑增加了继发耐药的发生。C.宿主因素：宿主因素主要包括宿主基因型、胃内 pH、患者依从性、宿主免疫状态、性别、年龄、吸烟以及不同 Hp 菌株混合感染
9、、患者依从性差不但易导致根除治疗失败，而且会因不规则服药而 Hp 耐药。美国一项荟萃研究对 3624 例患者进行分析后发现，女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性，老年患者更易对克拉霉素产生耐药。在不同基因表型 Hp 菌株的混合感染中。细菌对抗生素的耐药性具有特别重要的临床意义。 同一患者可存在不同 MIC 菌株的混合感染，甲硝唑耐药菌株的混合感染十分常见。提示 Hp 的耐药性可能与某些特定菌株感染或混合感染有一定相关性。3幽门螺旋杆菌耐药的对策幽门螺旋杆菌根除失败后应调整方案。1.调整原方案的剂量和疗程。如抗菌素剂量不足，应加量；或将一周疗程延长至二周。2.采用新方案。如更换原方案中
10、的抗菌素，在常用的甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、呋喃唑酮中选择原方案中未使用的抗菌素替代。近来人们发现左氧氟沙星有较好的抗幽门螺旋杆菌的作用，另外，有研究表明铋剂对幽门螺旋杆菌很少耐药，所以在原三联疗法的基础上加上铋剂，可减少耐药的发生；而在疗程结束后继续使用铋剂 4-6 周也可提高根除的成功率。 3.有条件者可进行药敏试验选择使用敏感的抗菌素。但由于幽门螺旋杆菌培养的条件较高，往往难以广泛应用于临床。最后要提及的是：幽门螺旋杆菌根除失败的病例中不乏一般的胃炎、功能性消化不良等并不支持根除者，在这些病例中有些甚至反复使用许多方案皆告失败，有些患者甚至因此产生忧郁、焦虑情绪，我们为什么不能告诉病人可以放一放？切不可夸大幽门螺旋杆菌的危害，更何况幽门螺旋杆菌是消化性溃疡等疾病的主要致病因素，但绝非唯一因素。对于连续治疗失败者，建议间隔 3-6 个月再行根除治疗。总之，幽门螺旋杆菌作为人类健康的一大杀手，其耐药的问题近年来却越来越突出，给根除幽门螺旋杆菌带来很大困难，如何控制幽门螺旋杆菌的传播，寻找更为有效的根除方法仍任重而道远。
