1、血管通路的发展史 血液透析是现代肾脏病替代治疗的主要手段之一。透析疗法的历史几乎可以追溯至人类文明开始，但直至二十世纪以来，血液透析才进入了一个新时代。伴随着血液透析的发展，血管通路也经历了一个漫长的发展过程。最初人们用注射器采血注入透析器，透析后又用注射器注回患者血管内，由此带来的问题可想而知。在 1940 年后的 20 余年中，每次透析时都需要切断一根动脉，插入一根玻璃或金属管建立血管通路，治疗结束时把插管拔掉，然后结扎血管，下次透析时再重新插入套管。由于人体可利用的血管是有限的，如此反复结扎血管，很快便由于血管耗竭而被迫中断透析。因此，当时的透析仅限于抢救急性肾衰竭和中毒，而且由于透析技
2、术的落后，抢救成功率很低。二十世纪上半叶，血管通路问题日渐明显，严重影响了血液透析的发展，早期的透析学者如 Alwall 以及 Teschan 等曾努力试图改善血管通路，但由于血液凝结及导管材料问题而未获成功。1949 年，Alwall 以及Bergsten 等曾用一根玻璃管将一只无尿的家兔的颈动脉与颈内静脉连接起来进行透析治疗，但由于凝血问题，治疗只持续了一周。动静脉外瘘的出现1953 年，华盛顿大学的 Belding Scribner（图 11）在 John Merrill 的力劝之下对透析产生了浓厚兴趣，起初他关心的是透析对水份的清除及对电解质平衡的影响问题，之后，他认识到建立连续性血管
3、通路的重要性。在以后的几年里，他与助手 Wayne Quinton 对许多材料进行了研究与评估，最后认定聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene ，PTFE）是最合适的材料，其商品名为 Teflon。因 Teflon 能防止蛋粘结在锅上，由此联想到该材料可能也会防止血液的粘结，试验结果证实了他们的想法。1960 年 3 月 9 日，Quinton、Scribner 及Dilland 等第一次用两根 Teflon 管插到一位叫 Clyde Shields 的透析病人手臂的相邻动静脉血管上，并在体外连接起来，可以反复使用。在透析间期，由于导管内有血流持续流过，很大程度上防止了凝血
4、。这一手术的成功，使慢性肾衰竭病人能够较长期地进行间断血液透析，开创了血液透析治疗的新时代，是血管通路发展史上的第一个里程碑。这种血管通路称为动静脉外瘘，也称 Quinton-Scribner 旁路或动静脉旁路（arterio-venous shunt） 。起初使用的 Teflon 导管材料较硬，当病人手臂活动时经常刺激血管内膜，造成血管损伤，容易引起血栓形成。而硅胶具有较好的柔软度，但是当时的硅胶制造商并没有生产出用于输送血液的硅胶导管。于是，Quinton 与厂商合作了六个月，生产出了柔软的硅胶管，用硅胶管将两根插入动静脉血管内的 Teflon 插管在体外连接起来，使病人手臂活动自如，同时
5、增加了外瘘管的稳定性。1961 年该种外瘘应用于临床，同时，外瘘管的形状也得到了改进，在皮下部分的导管镶嵌了硅胶翼，便于缝合固定瘘管。硅胶是一种新的生物相容性好的聚合物，柔韧而有弹性，硅胶的使用使外瘘寿命延长了 510 倍，很多病人得以进行长期维持性血液透析。历史上第一例使用外瘘透析的患者存活了 11 年，最后死于心肌梗塞。当时由于种种原因，外瘘的平均寿命并不长，一般为 710 个月。每当外瘘因为闭塞、感染或其他原因失去功能后，必须结扎动静脉并重新制作外瘘，这样反复手术几年后，全身浅表血管最终耗竭，最后又要面临中断透析的问题。 二十世纪 60 年代后期，许多学者试图对外瘘加以改进。Buselm
6、eier 等曾在外瘘管的皮肤外部分加用两个血池，以避免外瘘管在透析时的断开与连接，且进一步提出，该外瘘装置可植入皮下，仅暴露两个血池在皮肤外，因此能延长外瘘寿命。Thomas 曾利用涤纶片缝在股浅动脉边缘以使外瘘能立即使用且提供较大的血流量，但感染仍难以解决。后来的 Allen-Brown 外瘘则利用涤纶套固定在硅胶管末端，并与血管末端缝合，取得了一定效果。 尽管对外瘘管进行了种种改进，但其使用寿命仅能达到 612 个月。另外，与其相关的并发症如感染、血栓形成及出血等的发生率很高。由于血管的结扎，肢端缺血也常常发生。Hoeltzenbein 及 Belzer 尝试利用股深动脉与大隐静脉建立外瘘
7、，Kaufmann 则描述了利用腹壁上动脉及静脉建立外瘘的方法。但均没有从根本上解决外瘘的并发症与寿命问题。 不可否认的是，在动静脉内瘘出现前的数年甚至此后的二十年里，QuitonScribner 外瘘为血液透析血管通路的发展做出了杰出贡献，称其为第一个里程碑实不为过。动静脉内瘘的发明 尽管动静脉外瘘使慢性肾衰病人的维持性透析治疗成为可能，但其严重的并发症如感染、血栓形成、出血等以及其较短的使用寿命是难以克服的。人们继续努力寻找更理想的血管通路。James Cimino 医师在医科四年级时曾在纽约 Bellevue 血库工作，在采血技术方面，Cimino 积累了一定经验，并将这些经验应用于血液
8、透析中。1962 年，他与 Michael Brescia描述了一种动静脉穿刺技术，用 17 号穿刺针穿刺静脉后，在其近心端肢体捆扎血压计袖套，从而获得了较大的血流量。凭借这些经历，Cimino 想到了内瘘管的可能，它与同事外科医生 Kenneth Appel 将病人前臂头静脉与桡动脉吻合起来，建立了第一例动静脉内瘘。此后在 Brescia、Aboody 及 Hurwide 等人的帮助下，此技术日趋完美。 1966 年，Brescia 和Cimino 等报道了桡动脉 -头静脉内瘘在 13 例慢性肾功能不全透析病人中的应用，在术后第二天，他们借助于止血带以使头静脉扩张即开始了透析治疗。他们还发现
9、，随着时间的延长，头静脉越来越扩张，管壁越来越厚，透析穿刺时变得更加容易。他们的研究成果发表于 1966 年的新英格兰医学杂志上。 该技术的出现使血液透析治疗揭开了新的篇章，是血管通路发展史上的第二个里程碑。这种内瘘称为动静脉内瘘（arterio-venous fistula，AVF）或 Brescia-Cimino 内瘘。 动静脉内瘘是在皮下将动静脉直接吻合，没有皮肤外露部分，减少了感染机会，血栓形成的发生率低，每次穿刺后也不需要结扎血管，成为维持性透析患者最安全，使用时间最长的血管通路。到目前为止，Brescia-Cimino 内瘘仍是不可替代的永久性血管通路。 二十世纪 60 年代以后，
10、动静脉内瘘开始在世界各地普及起来。手术在局麻下实施，当日即可回家。起初的吻合方式是动静脉侧侧吻合，后来又出现了端侧及端端吻合。当时是术后即开始穿刺透析，但后来发现，应给予动静脉内瘘 46 周的成熟期可使吻合的静脉充分扩张与动脉化。另外，对于那些迅速进展即将需要透析的慢性肾衰患者应及时准备建立内瘘，并注意对非惯用侧上肢的血管保护。7080 年代的许多研究观察了动静脉内瘘的开放率问题，指出内瘘的失功能分为早期及远期两类。早期失败率在 512%左右，多与手术操作粗糙、血管纤细及扩张不充分等因素有关，这些原因造成的内瘘失功能多需要重新制作内瘘。晚期失功能多与动脉粥样硬化及吻合口处静脉内膜肥厚有关，另外
11、，还与透析后低血压、动脉瘤形成等有关。移植血管内瘘 尽管动静脉内瘘是目前最理想的永久性血管通路，但并不是每个患者都能够实行内瘘成形术。对于那些浅表动静脉病变或损伤严重甚至缺如的病人，不得不考虑血管替代问题。将一段替代血管在动静脉血管之间搭桥成为了下一个研究课题。二十世纪 70 年代，人们便开始了不断探索，至 80 年代该方面的研究进入了新时代。 移植血管的材料要求容易获得又不昂贵，而且要具有较好的生物相容性，血栓形成率低，能够耐受重复穿刺。1970 年，Girardet 等利用大隐静脉成功进行了移植血管内瘘成形术，并对第一批病人观察了 13 个月，认为人体大隐静脉可以作为移植血管建立动静脉内瘘
12、。但相关研究发现，大隐静脉移植内瘘在耐受重复穿刺方面效果较差，且易出现早期堵塞。1976 年 Rosenberg 等首先将牛颈动脉经无花果酶处理，去除肌肉及弹力层，剩余的胶原血管放于二醛基淀粉溶液中去抗原处理固定，然后建立移植血管内瘘。后来的许多研究发现，尽管该种内瘘手术容易，穿刺后止血良好，但长期通畅率低，而且生物相容性差。Mindich等曾利用人脐带静脉经处理后制作移植血管内瘘，但未被广泛接受。同时，人们也想到了利用新鲜异体血管、冷藏血管及尸体血管作为移植材料，但均由于相容性差，取材困难等原因限制了其使用。 二十世纪 80 年代人造血管的出现很大程度上改善了移植血管内瘘的状况。人造血管材料
13、由织物或合成聚合物制成。早期，涤纶（dacron）是应用最多的血管材料，利用涤纶丝编织成血管代用品。因涤纶血管空隙大，从理论上讲可以促进组织长入以及具有较强的重复穿刺耐受性，但从实际临床应用看，这些优点并不突出，而且，经过多次重复穿刺后，血管组织出现损坏，稳定性严重下降。 1978 年，Campbell 等报道了聚四氟乙烯（ PTFE）人造血管在临床中的应用。PTFE 在加热状态下膨胀，成为有微网细眼的、规则的多孔性结构，亦称为膨体 PTFE（e-PTFE） 。电镜下可见此种血管有大量结节和纤维构成，这样的结构可使组织长入血管壁内，以增加其稳定性。八十年代的许多研究发现 PTFE 人工血管内瘘
14、的 2 年通畅率为 6191%。 PTFE 血管具有其他血管材料不可比拟的优点，如取材容易、生物相容性好、容易穿刺、对感染与血栓均有一定的抵抗性等。因此，PTFE 血管是目前应用最广泛的移植血管材料。中心静脉置管的发展 1953 年，Seldinger 等采用了一种通过导丝经皮插入导管的方法，成功地为一名患者进行了动脉造影，后来这种插管方法被称为 Seldinger 技术，并一直沿用至今。1961 年，当时为肝病医生的 Stanley Shaldon 采用 Seldinger 技术将导管插入股动脉及股静脉进行了血液透析治疗，透析后将导管拔除。从此，为中心静脉导管在血液透析中的应用开创了先河，此
15、种导管后来统称为 Shaldon 导管。 1963 年，Shaldon 等试图长期保留股动静导管以进行维持性血液透析，利用肝素滴注防止血栓形成，但这种措施存在许多并发症。次年，Tomoseck 等对股动静脉插管进行改进，在同侧股静脉插入两根导管作为血管通路，从而大大减少了出血等并发症，且留置时间较长。当时由于导管留置引起的肺栓塞等发生率较高，Shaldon 等主张不再将股静脉导管作为永久性血管通路，只作为临时性血管通路使用。但当时动静脉内瘘尚未出现，因此，他们继续使用动静脉外瘘作为维持性血管通路。 此后的几年里，Smith、Matalon、Nidus 等人对股静脉插管进行了大量实践与研究，并进
16、行了一系列改造，很大程度上改善了导管的安全性及使用寿命。 锁骨下静脉插管技术是由 Uldall 在 1963 年利用 Seldinger 技术完成的，故锁骨下静脉导管也称为 Uldall 导管，但当时并不是为了血液透析。至 1969 年 Erben 等首次利用 Uldall 导管进行了血液透析。70 年代锁骨下静脉插管技术越来越多地应用于临床，研究发现锁骨下静脉插管的感染率低于股静脉插管，而且病人可以带管回家，不需要长时间住院。1979 年，Uldall 等又对导管进行了改进，使导管的保留时间延长到平均 21 天。进入 80 年代后，随着导管材料的改良及透析模式的发展，锁骨下静脉导管的应用更加
17、广泛，其留置时间也明显延长，有些透析中心甚至将其作为无法建立内瘘病人的长期血管通路。 锁骨下静脉插管在技术上有一定难度，要求操作者有丰富的实践经验，而且并发症也相对较多，如静脉狭窄、血气胸、损伤动脉后止血困难等。而颈内静脉插管操作更简单安全，且成功率高。Lawin 及 Bambauer 等先后对颈内静脉插管进行了观察，发现其具有明显优越性。目前，颈内静脉已成为血液透析首选的中心静脉插管途径。 中心静脉插管做为临时性血管通路以及动静脉内瘘作为永久性血管通路的出现，使动静脉外瘘的缺陷更加突出，80 年代后，动静脉外瘘已逐渐退出历史舞台。半永久性血管通路带袖套（Cuff）的中心静脉导管经皮中心静脉插
18、管起初主要用于临时性血管通路并很快替代了动静脉外瘘。对短期透析来说，是一个最重要的血管通路，但感染等并发症限制了它的长期使用。 二十世纪 80 年代后期，有人利用带涤纶套的硅胶透析导管作为永久性血管通路。起初的置管部位是颈内静脉及锁骨下静脉，但后来发现锁骨下静脉置管后引起的静脉狭窄与血栓形成明显增加，因此，右侧颈内静脉是目前首选的插管部位。 带 Cuff 的中心静脉导管明显延长了导管使用寿命，但终究不能长期使用，其平均使用寿命仅为 1824 个月，因此，我们称之为半永久性血管通路（semi-permanent vascular access） 。对于那些估计内瘘成熟时间较长的患者，可以用该种导
19、管做为血管通路的过渡；对于那些确实不能建立内瘘而需要血液透析的患者，只能试图使该种导管使用寿命尽可能延长，以期能代替永久性血管通路。但带 Cuff 的中心静脉透析导管的感染率、血栓形成率以及血流量不足发生率仍较高，其重复循环率也高达 412%。尽管导管材料及形状一直在进行着某些改进，但效果并不理想。无针透析通路 自体动静脉内瘘或移植血管内瘘在透析时都需要静脉穿刺，不可避免的伴有疼痛或损伤。二十世纪 80 年代研制出了一种新型的血管通路，称 Hemasite 及 Bentley Dia TAP 通路，该通路把移植血管内瘘与动静脉外瘘的特点结合起来，不用穿刺皮肤，又叫钮扣型无针移植物血管通路（NN
20、AVG） ，试图给血管通路带来一场革命。NNAVG 呈倒“T”圆柱形，其横枝与 PTFE 移植血管搭桥连接，纵枝穿出皮肤，用来连接透析管路，不透析时用硅胶帽封闭。 由于 Dia TAP 装置连接头暴露于皮肤外，局部及全身感染的发生率很高，有时用抗生素很难控制而必须拆除装置。另外，血栓形成也很常见。据观察，该装置 1 年通畅率为60%，4 年为 20%。而且，使用 1 年后 PTFE 血管与该装置的连接处常产生损伤，由此可引起严重出血。由于该装置的并发症严重且费用昂贵，Dia TAP 血管通路未能普及。 近年来，有一种完全埋置于皮下的血液透析通路（subcutaneous devices）应用于
21、临床，与Cuff 导管相比透析效果好，并发症发生率低，应用较广泛的有 LifeSite 和 Dialock 血透通路系统。由于该种通路需要在皮肤定点反复穿刺，而且也需要肝素封管，因此感染与血栓形成仍然是两个主要问题。血管通路的发展方向 血管通路技术的不断发展使肾功能衰竭病人的透析效率得到了提高，患者的生活质量也不断改善。但随着世界人口的高龄化，以及糖尿病、高血压的发病率持续增加，已经存在的血管病变给血管通路的建立带来了挑战。实际上自从 1966 年 Bresia 和 Cimino 首次建立自体动静脉内瘘以来，血管通路技术在近半个世纪的发展是比较缓慢的。尽管由于生物医学材料的快速发展为之提供了多
22、种多样的静脉留置导管以及人造血管，其临床应用效果并不十分乐观，感染与血栓形成仍是急待解决的难题。 表 11 显示的是美国近 40 年来血管通路的应用情况。可以看出，自体动静脉内瘘的使用率逐年下降，PTFE 移植血管内瘘及中心静脉插管的使用呈上升趋势。表 11 美国维持性血管通路应用趋势 通路类型 1960 1965 1970 1975 1980 198687 1990 1993 动静脉外瘘 100% 100% 10% 自体内瘘 90% 90% 75% 45% 26% 19% PTFE 内瘘 10% 20% 44% 53% 49% 中心静脉置管 5% 11% 21% 30% 值得注意的是，中心静
23、脉置管的增加趋势似乎更强于 PTFE 内瘘，如果按此趋势发展，中心静脉置管的使用率甚至要高于 PTFE 内瘘，而自体血管内瘘会进一步减少，其可能的原因见表 1-2。越来越多的资料显示，目前由于血管通路问题而引起的住院日及治疗费用正急剧增加。影响动静脉内瘘制作的因素：人口高龄化、糖尿病、高血压、周围血管破坏或堵塞、外周血管疾病、反复输液、反复留置导管、多次制作内瘘、肥胖、术者经验与技巧。总之，血管通路问题正愈来愈多的受到关注，国内外透析通路学者孜孜不倦地致力于血管通路方面的研究，但目前还没有迹象显示在近期将有大的进展。面对现实，对那些慢性肾功能不全患者，一旦确诊立即开始对全身血管尤其是上肢动静脉进行保护是非常重要的。美国国家肾脏病基金会透析指导纲要（NKF-K/DOQI ）对此也提出了明确建议。 PTFE 人造血管在将来很可能仍然是主要的移植材料，我们希望 PTFE 血管的制作工艺更加合理，另外，还应在如何减少内膜增生肥厚方面进行大量的研究。带 Cuff 的半永久性中心静脉导管的使用还将继续增加，由于感染与血栓形成以及透析时血流量不足仍是严重影响其使用寿命的重要因素，同样需要在导管设计与材料制作上进一步改进。因此，血液透析一线的医务工作者与生物医学材料研究者以及生产厂家的密切合作是非常重要的
