1、220 （220）一撫調曝轡轡輔欝壷磯御触晴曝野骨形成因子受容体山下英俊1 宮園浩平2Bone morphogenetic protein（BMP） receptors and signal transductionHidetoshi Yamashitai， Kohei Miyazono2Department of Ophthalmology， Faculty of Medicine， University of Tokyo， 2Department of Biochemistry， The Cancer lnstituteSummaryBMPs are multifunctional cyt
2、okines which regulate cellular proliferation， differentiation， apoptosis of various cell types， including osteoblasts and chondroblastsThese functions are related to various biological functions in vivo ； eg formation ofbone and cartilage， embryogenesis， and organogenesis BMPs transduce signals thro
3、ughbinding to type 1 and type II receptors with serinethreonine kinase activity As fortype 1 receptors， BMPs bind to BMP type IA receptor， BMP type IB receptor andactivin type 1 receptor As for type II receptors， BMPs bind to BMP type II receptor，activin type II receptor and activin type IIB recepto
4、r ln the receptorligand complexes， type II receptors phosphorylate type 1 receptors in the GS domain（domain rich inglycine， serine and threonine residues） to activate the latter The activated type Ireceptors phosphorylate Smad family， which transduces the signals from cytoplasminto nucleiKey words ：
5、 Bone morphogenetic proteins（BMPs）， BMP receptors， serinethreoninekinase， type 1 receptors， type II receptors， Smad 骨形成因子（bone morphogenetic proteinBMP）皮下筋肉内投与骨組織形成促因子骨基質発見12）BMP3040 kD蛋白質性因子構造上類似分子現在約20分子，BMP形成（図1）BMPTGF一相同性TGF一属BMP生体内骨，軟骨形成発生過程中胚葉誘導，粥腹軸決定，眼腎臓器官形成重要働1東京大学医学部眼科 2癌研究会研究所生化学部細胞骨形成関与細胞
6、以外細胞制御機能持12最近研究，BMP受容体細胞内伝達経路分子解明，BMP作用分子理解12本稿BMP伝達分子最新知見解説1BMP多様細胞生物学的作用BMP皮下筋肉内投与骨組織形成，細胞間葉系細胞遊走促進，間葉系細胞骨芽細胞，軟骨芽細胞分化誘導細胞細胞外基質産生促進作用12BMP遺伝子異常研究BMP生理的骨Presented by Medical*Online綜説現代医学焦点（CCVI） 221 （221）BMP5BMP6Vgr10P1BMP70P2BMP860A DmScrewDmGDF1GDF3 OP1 pt JV 一 fBMP2BMP4DPP DmGDF6CDMP2GDF7GDF5CDMP
7、1BMP3GDF10BMP3bNodalB一一G一一図1 BMP系統樹（文献1改変引用）Dm：発現BMP劉轟体1IBMP411一 OP1 IGDF511BMPRIIctRIIctRlrBctR1一一一BMPR A 一一BMPRIB 一r 一 図2BMP受容体組合BMPBMP1型受容体II型受容体結合伝達ActR1：1型受容体， ActRII：II型受容体，ActRIIB：IIB型受容体， BMPRIA：BMP IA型受容体，BMPRIB：BMP IB型受容体， BMPRII：BMP II型受容体形成重要示BMP5遺伝子異常short ear mouse肋骨欠損骨格異常見，growth diff
8、erentiation factor5（GDF5）遺伝子異常brachypodism mouse四肢短縮見12）GDF5遺伝子異常HunterThompson型骨軟骨異形成症原因明，発現型brachypodism類似3）先述BMP骨組織形成以外多作用例BMP2胚外中胚葉異常，心臓発生異常，BMP4中胚葉欠損，OP1（BMP7）骨格異常他眼，腎臓形成異常45BMP4細胞作用骨，軟骨形成関与細胞以外単球Presented by Medical*Online222 （222） 日本臨鉢57巻1号（1，1999）H型受容体細囲剃血糊誌 細胞内1型受容体BMPRIIActRllActR一工BBMPRIA
9、BMPR一工BActR1末端部一一一一一一一一一一一1一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一働AS ASt tKI KIGS領域LKI KI図3 BMP受容体構造受容体略称図2説明参照？：N一可能部位，KI：挿入部位， AS：IIB型受容体選択的部位対化学走性（chemotaxis），神経細胞制御，種細胞増殖制御，血球分化関与作用報告2）多様作用発現分子受容体，細胞内伝達分子今後解明考II BMP受容体11型受容体II型受容体同定BMP属TGF一因子細胞膜上II型受容体1型受容体結合細胞内伝達167，TGF一II型受容体，放射性（1251）結合蛋白質分離，同定発現法（expression c
10、loning）1型受容体II型受容体対利用17）1型受容体，酸配列相同性哺乳類7種類，他類3種類，併10分子II型受容体哺乳類5種類他類2種類7分子178）BMP受容体1型受容体BMP IA型受容体，BMP IB型受容体，先1型受容体同定受容体BMP伝達行明19）II型受容体BMP II型受容体II， IIB型受容体BMP伝達行19）BMP伝達受容体組合図2示極複雑Presented by Medical*Online綜説現代医学焦点（CCVI） 223 （223）8）組合複雑BMP生体内生理的，病理的状態機能多様性関連考，機能組合発現解析今後問題21型受容体II型受容体構造1型II型受容体共
11、1回膜貫通型糖蛋白質，細胞内構造持17）（図3）細胞外領域比較的短，N一可能部位（BMP IB型受容体除，図3）細胞外領域10個12個残基，立体構造形成重要役割果考細胞内領域領域，三部2所挿入部1型受容体傍膜貫通領域（Juxtamembrane region）領域接領域（G）（S）特徴的繰返構造，G，S，T（）富領域GS領域GS領域II型受容体17）1型受容体GS領域伝達際II型受容体酸化，1型受容体活性化哺乳類1型II型受容体BMP II型受容体約500酸残基前後（494567残基），BMP II型受容体1038酸残基領域終末端部分（末端部）多30残基以下，BMP II型受容体約530残基長
12、（図3）lo）末端部alternative splice form存在報告BMP II型受容体末端部機能末端部alternative spliceform機能違今後課題1）3生体内BMP受容体機能発生過程BMP受容体極多器官，組織分布発生過程重要役割果示BMP IA型受容体中胚葉分化，BMP中胚葉分化作用BMP IABMPav GS領域Smad 1，5，8 0Smad6，7PII型受容体Smad 4細胞膜1型受容体核伝子発現：酸化 O：抑制図4TGF一伝達型受容体介明9）四肢発生過程BMP IA型受容体（軟骨細胞分化関与）BMP IB型受容体（軟骨形成初期重要，促進関与）機能異11）生体明成体
13、骨折後治癒過程関与，後縦靱帯骨化症病態BMP受容体介関与可能性報告9III細胞内伝達経路（受容体核）1受容体結合様式多，増殖因子同様BMP受容体結合複合体形成，細胞内伝達BMP含Presented by Medical*Online224 （224） 日本臨躰57巻1号（1，1999）表1 哺乳類Smad機能Smad 機 能 15823467BMP伝達BMP伝達BMP伝達TGF一伝達TGF一伝達TGF一BMP伝達Smad1Smad2機能抑制Smad2Smad3機能抑制特異型Smad特異型Smad特異型Smad特異型Smad特異型Smad共有型Smad抑制型Smad抑制型SmadTGF諸因子伝達
14、1型II型受容体両方必要存在下形成複合体確定，2分子1型受容体2分子II型受容体1分子結合考1）（図4）TGF一，II型受容体結合複合体形成，1型受容体1型受容体単独TGF，結合 II型受容体結合有無活性化状態，1型受容体II型受容体複合体形成II型受容体先述GS領域，酸化活性化（図4）一方BMP，1型受容体， II型受容体単独結合親和性低，単独伝達確認1型受容体II型受容体双方存在親和性上昇，伝達（図4）1012）2Smad介伝達受容体下流細胞内伝達経路，活性化1型受容体伝達分子Smad酸化急速明発現BMP一員Dpp（decapentaplegic）伝達系路下流分子発見Mad（mothers
15、against dpp）哺乳類種間相同分子多存在明1314）現在属分子哺乳類Smad188分子発見（表1）14）Smad機能3群分伝達特異的関与特異的Smad（pathwayrestricted Smad），特異型Smad結合核移行共有型Smad（commonmediator Smad），伝達依存的抑制抑制型Smad（inhibitory Smad）3群（表1）Smad1， Smad5， Smad8BMP伝達関与特異型SmadTGF一伝達特異型SmadSmad2， Smad3 Smad4以上Smad共有酸化Smad1， Smad2， Samd3， Smad5， Smad8複合体形成細胞質核移行
16、Smad6， Smad7経路抑制伝達際特異型Smad活性化1型受容体酸化，酸化Smad4細胞質結合複合体形成細胞核移行分子結合転写促進1314）（図4）転写活性化分子今後研究待大Mix2発現Smad2Smad4FAST1結合Mix2遺伝子結合転写活性化考1314）Smad遺伝子領域結合例報告14）転写活性化分子今後研究待大BMP伝達Smad6抑制Presented by Medical*Online綜説現代医学焦点（CCVI） 225 （225）明（図4）1315TGFSmad6， Smad7抑制，因子TGF発現誘導TGF一分子考3伝達関与分子Smad他伝達関与分子報告TGF1型受容体結合分子
17、FKBP12（FK506結合蛋白質分子量12kD）， famesy1proteintransferasea， TRAP1（TBR1（TGFP typeIreceptor）一associated protein1）報告TGF一II型受容体結合蛋白質WD持TRIP1（TGF一receptor interacting protein1）報告11617）Dpp1型受容体Thickveins（TKV）抑制DIAP1（Drosophila inhibitor of apoptosis1）結合報告18受容体直接結合分子MAP（MAPKKK）活性，MAPKKMAPKSEK1MKK4SAPKJNKMKK3p38
18、経路TAK1（TGF一一activated kinase 1），TAK1上流位置TABIi9）， DpP下流細胞内分子schnurri（Zn持転写因子），shortsighted（構造持），optomotorbIind， spalt報告BMP4下流転写因子LEF1， Msx1， Msx2，Egr1， BMP2下流MASH1（basichelixloophelix蛋白質）報告伝達経路生物学的機能解明今後課題 BMP受容体伝達分子解説，領域多問題残BMP多作用多様性分子解明種遺伝子転写活性化制御解明基礎的研究成果骨翁島症，後縦靱帯骨化症，先天性骨格形成異常病態解明，治療法開発考文 献1） Yama
19、shita H， et al：Bone morphogeneticprotein receptors Bone 19：569574， 19962） Reddi A H：Bone morphogenetic proteins：an unconventional approach to isolation offirst mammalian morphogens Cytokines andGrowth Factor Rev 8：1120， 19973） Thomas J T， et al：A human chondroplasiadue to a mutation in a TGF6 superf
20、amilymember Nature Genet 12 ： 315317， 19964） Dudley A T， et al：A requirement for bonemorphogenetic protein7 during developmentof the mammalian kidney and eye GenesDev 9：27952807， 19955） Luo G， et al：BMP7 is an inducer of nephrogenesis and is also required for eyedevelopment and skeletal patterning G
21、enesDev 9：28082820， 19956） Miyazono K， et al：Receptors for transforming growth factorP Adv lmmunol 55 ： 181220， 19947） Miyazono K， et al：Signal transduction viaserinethreonine kinase receptors SeminarsCell Biol 5：389398， 19958） Ryden M， et al：A novel type 1 receptorserinethreonine kinase predominant
22、ly expressed in the adult central nervous system JBiol Chem 271：3060330609， 19969）石堂康弘：BMP骨形成、実験医学15：11261131，199710） Rozenzweig B L， et al ： Cloning and characterization of a human type II receptor forbone morphogenetic proteins Proc Natl AcadSci USA 92 ： 76327636， 199511） Zou H， et al：Disticnt rol
23、es of type 1 bonemorphogenetic protein receptors in the formation and differentiation of cartilageGenes Dev 11：21912203， 199712） ten Dij ke P， et al：Identification of type Ireceptors for osteogenic protein1 and bonemorphogenetic protein4 J Biol Chem 269：1698516988， 199413） Heldin CH， et al：TGFfi sig
24、nalling fromcell membrane to nucleus through SMADproteins Nature 390：465471， 199714）川畑正博，宮園浩平：TGF6Presented by Medical*Online226 （226） 日本臨躰57巻1号（1，1999）一新規伝達分子一Smad実験医学16 ： 854858， 199815） lmamura T， et al ： Smad6 inhibits signallingby the TGFP superfamily Nature 389 ： 622626， 199716）今村健志 TGF一受容体伝達T
25、HE BONE 10：107114，199617） Charng MJ， et al：A novel protein distiguishes between quiescent and activatedforms of the type 1 transforming growthfactor 6 receptor J Biol Chem 273：93659368， 199818） Oeda E， et al：Interaction of Drosophila inhibitors of apoptosis with Thick veins， a typeIserine廿1reonine kinase receptor for Decapentaplegic J Biol Chem 273：93539356，199819）渋谷浩司：TGF一細胞内伝達因子SmadTAK1実験医学15：10901094，1997Presented by Medical*Online
