1、史蒂芬強森症候群一、何謂史蒂芬強森症候群(Stevens-Johnson Symdrome,SJS)？ 在 1902 年美國小兒科醫師 Stevens 和 Johnson 報告 2 例兒童出現發燒、糜爛性舌炎、嚴重化膿性結膜炎及廣泛性皮膚疹之症狀， 後來將臨床出現此病症時， 以 Stevens-Johnson Syndrome 來稱呼它。SJS 發生率罕見，每年每百萬人中約有 1.2-6 個病例被報告，男性發生率約為女性的 2 倍， 好發於各個年齡層，包括嬰兒與小孩，其它危險因子包括曾有水痘病史、腦部腫瘤、骨髓移植、頭部外傷、AIDS 病患等比正常人有較高機率引起 SJS。 引起 SJS 病因
2、包括藥物、感染、惡性腫瘤、特異體質、毒感染等，但以藥物引起者佔多數(約 50%)，其次為感染所造成。 藥物引起 SJS 是屬於細胞性免疫反應，主要機轉是因藥物在代謝過程中產生毒性代謝產物，此代謝產物形成半抗原，進而產生不完全抗體並鍵結至皮膚角質細胞，引發一連串之免疫反應。藥物引起 SJS 時機通常在服藥後初期(平均約 1-3 週)發生，狀初期病人會出現發燒、疲倦、咳嗽、胸痛等前驅症狀， 1-3 週後病人皮膚會開始出現疼痛及燒灼感，主在四肢伸側，然後擴散至全身，同時病人開始出現一至多處黏膜受損，包括口腔、腸道及眼結膜等，其中以口腔黏膜受損最常見也易先被發現。此時若未立即停用可疑藥物並處理時，病人
3、可能會出現嚴重併發症如肝炎或腎病變而死亡，死亡率約 5%。 二、有何證據證明病人是史蒂芬強森症候群？ 從臨床症狀可証明： 1. 病人開始在臉、 胸及背部出現皮膚疹，皮膚出現燒灼感，眼睛紅腫且搔癢 2. 口腔多處開始出現破皮，皮膚疹擴展至全身且出現搔癢情形，同時測得之血球數目及白血球數分類均在正常範圍，可排除因感染引起之皮膚異常反應。 3. 皮膚出現大片之紅疹塊，擴散至全身，口腔潰瘍疼痛，給予hydrocortisone 靜脈注射及其它症狀支持療法後，病人症狀可逐漸改善 4. 經使用類固醇治療後，皮膚逐漸乾燥結痂、口腔潰瘍改善、皮膚癢的程度降低。 三、在病人之處方藥物， 會引起哪些皮膚異常反應？
4、 1.Haloperidol 被報告會引起斑狀丘疹(maculopapular、 光過敏反應 (photosensitivity reaction)、 脂漏性皮膚炎( seborrheic dermatitis)、長期使用會引起禿髮等皮膚學異常反應； 另使用 haloperidol 長 效針劑時，注射部位出現紅色結節(erythematous nodules)。 2.chloral hydrate 據查 micromedex， 有病例報告指出 chloral hydrate 會引起藥物疹(drug eruption)、 輕微搔癢(slight pruritic)、水腫、edematouspla
5、ques、瘀斑(petechiae)、 多形性紅斑(exanthematous eruption) 等皮膚學異常反應，通常發生在使用藥物後數小時內發生。 3.clonazepam 據查 micromedex， 有病例報告指出 clonazepam 會引起掉髮、 皮膚疹(skin rash)、 女性出現多毛症(hirsutism)等。 4.zolpidem 據查 micromedex， 並無 zolpidem 引起皮膚學異常反應之相關文獻被報告。5.dihydroergotoxine(hydergine) 據查 micromedex， 並無該藥物引起皮膚學異常反應之相關文獻被報告。 6.risp
6、eridone 據查 micromedex， risperidone 被報告會引起皮膚發疹、搔癢、乾燥、皮膚色素沉積(1/100)、 光過敏反應(1/100)、 禿髮 (1/100-1/1000)、 青春痘(1/100-1/1000)、 脂漏性皮膚炎等， 其它如惡化乾癬症狀、蕁麻疹、苔癬樣皮膚疹、 皮膚炎則較少見 (1/1000)。 另以 medline 查詢系統， 發現至目前為止共有 4 例因使用 risperidone 引起之皮膚異常反應病例被報告，一例出現皮膚發疹、 臉及足部水腫、 喘鳴等10；二例出現血管性水腫 11,12； 一例出現大泡性天皰瘡(bullous pemphigoid)
7、。 從上述說明可知病人服用之處方藥物中，尚無會引起史蒂芬強森症候群之文獻報告。四、有何證據證明 risperidone 引起史蒂芬強森症候群？ 從病人使用藥物與副作用發生時間點可來判定： 1.haloperidol: 自 7/11 日入院開始使用至 7/23 日已停用， 可排除此藥物引起皮膚異常反應。 2.chloral hydrate: 自 7/11 日起至 7/26 日用於晚上來處理病人失眠問題，據文獻( micromedex ) 指出此藥引起之皮膚異常反應通常在服藥後數小時內立即發生(立即型過敏反應)， 且該藥物在 7/26 日已停用， 故此病患不像是chloral hydrate 引起
8、的史蒂芬 強森症候群。 3.clonazepam: 自 7/13 日起即開始使用該藥物， 若會產生皮膚異常反應之時機應該在服藥初期就會發生， 不會延遲至服藥 3 後才發生。 4.hydergine: 神經內科之建議用藥， 從 7/13 日起使用， 此藥為一複方， 組成份為 dihydroergocornie, dihydroergocristine 及ihydroertgocryptine， 經使用 micromedex 查詢系統來查詢是否 有相關之皮膚異常反應之報告，結果並無相關文獻指出會引起 皮膚學異常之副作用。 5.zolpidem: 7/19 日起使用，經使用 micromedex 查
9、詢系統來查詢是否有相關之皮膚異常反應之報告， 結果並無相關文獻指出會出 現此副作用。 6.risperidone: 7/23 日起開始使用， 8/2 日病人出現史蒂芬強森症候群，從病人暴露於此藥物至發生皮膚異常反應之時間約 10 天，符合史蒂芬強森症候群通常發生在投藥初期發生， 為一 type IV 遲發性過敏反應之理論從上述說明可確定此病人為一 risperidone 引起之嚴重皮膚異常反應-史蒂芬強森症候群。五、史蒂芬強森症候群之處理方法為何？ SJS 死亡率約 5%，若未及時發現或不積極處理，造成皮膚脫落面積擴大超過 30%形成 TEN 時， 死亡率會高至 30%5,8,9。 一般處理方
10、法包括： 1.停用藥物 當懷疑病患之皮膚過敏反應是由藥物引起時，須立即停用任一可能被懷疑引起此副作用藥物。 2.支持性療法 (1)體液補充(hydration) 由於病人皮膚受損， 每天約有 3-4 公升的體液快速流失；同時因口腔黏膜受損吞嚥困難， 造成病人攝食或體液攝取 量降低，因此須適度經由周邊靜脈補充足量之體液以防體液流失。一般是給予生理食鹽水或結晶性點滴液注射， 體 液補充之速率及補充量必須視病人生理狀況每天調整。 (2)補充營養 當病人口腔黏膜受損疼痛， 無法正常經口腔進食時， 可經由插鼻胃管方式給與富含蛋白質之液體流質食物， 以減少 蛋白質流失並可促進傷口癒合。(3)疼痛處理 可局
11、部給 lidocaine 和 diphenhydramine elixir 以含漱方式來降低口腔黏膜受損引起之疼痛， 對於身體皮膚受損引起之疼痛可用口服或靜脈注射方式給與 morphine 類止痛劑來減少 病人之疼痛。 (4)預防感染 最好讓病人保持在一個無菌的環境中， 例如讓病人住燒傷中心或隔離病房，環境溫度控制約在 30 度左右 9。為防院內感染，可使用防腐劑(antiseptics)如 0.5% silver nitrate 和 0.05%chlorhexidine 塗抹在皮膚以降低感染率，一般不建議使用 silver sulfadiazine，因可能會加重 SJS 之症狀與嚴重 度 5
12、,9。 預防性使用抗生素是非必要的， 但若出現突然發燒或細菌培養之菌落數增加或病人狀況突然惡化時或出現感染症狀，如尿道及皮膚感染時， 可投與抗生素以防菌血症發生 6,9。 至於使用何種抗生素則取決於對培養菌之敏感度， 通常在 SJS 發生數天時所培養出的菌種以 Staphylococcus aureus 最 常見，之後則以革蘭氏陰性菌最常見 9。 (5)藥物治療 最常被使用的為 corticosteroid， 對於 SJS 病人是否使用類固醇藥物，目前仍有爭議，一般有兩派說法： a.由於 SJS 造成死亡原因通常是感染所造成， 若使用類固醇藥物時會因抑制免疫反應而掩蓋住感染症狀，使醫師因忽略病
13、人感染問題而造成死亡率增加， 例如據 Halebian 等人報告指出未使用類固醇治療之 SJS 病人之死亡率遠低於使用類固醇病人( 51% vs 91% )， 基於上述理由不建議使用steroid。 b.類固醇藥物具免疫抑制作用， 可控制過敏反應，因此部份學者認為當 SJS 發生時，若早期使用 steroid 可降低死亡率。 一般輕至中度病人可建議每天口服 60-80mg prednisone， 一 週後若症狀改善時可調降使用劑量；針對嚴重病人建議可每 4-6 小時以靜脈注射方式給與 60-80 mg methylprednisone 直至症狀穩定。 六、此病人處理史蒂芬強森症候群的方法是否適
14、當？ 此病人處理流程如下： (1)8/2 日由於病人在出現臉、胸、背等處出現皮膚疹，醫師懷疑藥物引起，故馬上停用所有處方藥物。 (2)8/2-8/5 日依臨床症狀給予支持性療法，如給予口服抗組織氨藥物止癢；給予外用藥膏塗抹發疹部位；由於口腔出現破皮且潰瘍，因此給予口內膏-dexamethasone 及漱口水-parmason gargle solution 使用；由於口腔破皮吞嚥困難，故採用流質飲食； 抽血驗血球數目以排除可能感染因素。 (3)8/6 日由於症狀未明顯改善，雖精神科醫師有考慮使用類固醇藥物治療，但因史蒂芬強森症候群是否使用類固醇仍有爭議，故會診並諮詢風濕免疫科之意見，該科醫師認為病患無使用類固醇之禁忌(如現存性感染或糖尿病)且皮膚異常之症狀嚴重，因此建議使用類固醇- hydrocortisone 100mg q8 至8/11 因症狀改善故停止使用類固醇。從上述病人處理方式看來， 其處理方法並無不妥之處，但值得注意的是類固醇藥物使用時機似乎稍微慢了一點，因為病人從 8/2 日起陸陸續續出現之症狀均指向是史蒂芬強森症候群，使用類固醇藥物時機最好在症狀發生初期以抑制過敏反應發生並減少可能的併發症， 但此病人遲至症狀發生 4 天後( 8/6 日) 才使用，雖最後病人症狀獲得控制及改善，但是否可提早至史蒂芬強森症候群症狀發生初期立即投藥，以獲得更好的預後是值得考慮的重點。
