1、病例讨论,北京宣武医院神经内科 丁岩,病史,患者，男性，16岁，以“发作性坠物1年，记忆力减退2个月，双下肢无力1个月”，于 2006年10月10日来北京神经内科会诊中心会诊。 1年前患者早晨刷牙时，突然牙刷掉地，当时无肢体无力、抽搐及跌倒，似乎有数秒钟“头脑空白”，呈发作性，此后有类似发作4次，于外院行颅脑MRI（2005年10月）无异常，EEG异常（具体不祥），考虑“癫痫”给予卡马西平100mg，3次/d，以上症状未再发作。,病史,2个月前（2006年8月）患者出现感冒发热，体温达38.5，经治疗4天后体温降至正常后（约2周左右）患者逐渐出现记忆力减退，反应迟钝，表现为刚吃过饭后，不能回忆
2、吃的是什么，刚学过的知识很快遗忘，计算能力下降，学习成绩明显下降。,病史,1个月前（2006年9月）患者出现行走姿势异常，（步履不协调），走路变慢，双下肢力弱，跳跃动作困难，但仍能骑自行车行5 km路，未引起家属注意。10余天前患者双下肢无力明显，上楼时摔倒数次，跌倒后站起困难。2天前下蹲后不能自行站起。,既往史与家族史,既往史：患者幼年时有高热惊厥史，以后治愈。小学学习成绩中等，上初中后学习成绩明显下降，平时行为比较幼稚。饮食好。 家族史：无特殊记载。,查体阳性发现,表情呆滞，较烦躁，行为幼稚，计算力差，近事记忆和理解力明显减退。 右下肢肌力级，左下肢肌力级弱。双膝腱反射（+），双踝阵挛（+
3、），腹壁反射右侧（-），左侧（+），右Babinski（+），左可疑，chaddock（+）。 右侧足趾关节位置觉可疑减退。,辅助检查,脑电图（外院2006年9月26日）：睡眠中未见异常波，频率为3-5Hz慢波为主，广泛中度异常。,辅助检查,血常规正常。 肌电图：SCV左腓神经41m/s，右腓神经42m/s，MCV（-）。 当地EEG（2006年10月9日）报告：广泛慢波中重度异常。 腰穿脑脊液：（外院2006年9月30日）压力不详，清亮，蛋白81mg/dl，糖和氯化物正常，细胞数正常，细胞学仅见24个淋巴细胞，2个单核细胞，3个激活的单核细胞，数个红细胞。,辅助检查,颅脑MRI（外院2006
4、年9月29日）未见异常。,诊断分析,弥散性脑脊髓病性质待定 SSPE？CJD？病毒脑炎？桥本氏脑病？痉挛性截瘫 ？都不好解释。,进一步检查,血生化全套、血氨、病毒全套抗体均正常。 血促肾上腺皮质激素（ACTH）、催乳素（PRL）、生长激素（GH）、睾酮、24小时尿17-类固醇、血免疫球蛋白、甲状腺功能及甲状腺球蛋白抗体均未见异常。 血VitB12和叶酸正常，血浆酮型半胱氨酸升高pHCY50umol/L（正常5.20-15.10） 智商量表（WAIS-RC）符合智力缺陷，轻度智力障碍级别。（FIQ=61）,进一步检查,ECG：完全右束支传导阻滞。 心脏彩超、颈胸MRI未见异常。 脑电图（06年1
5、0月18日）：睡眠中未见异常波，频率为4-6Hz慢波为主，广泛中度异常。 EMG：双下肢胫腓神经感觉神经传导速度（SCV）减慢（30-31m/s），右股神经MCV减慢39m/s，其余正常。,进一步检查,腰穿：压力180mmH20，外观清亮，蛋白81mg/dL，糖和氯化。OB(-)，24hIgG合成率正常，MBP正常，病毒全套抗体（-）。 肌活检：主要病理改变为ORO染色部分肌纤维内细小空泡形成，被脂滴填充，提示可能有脂肪代谢异常，其它GT、NADH-TR、PAS、NSE、SDH等染色未见异常,建议进一步电镜检查。电镜：局灶性肌原纤维破坏， 在肌纤维内，可见少量线粒体和糖原颗粒，偶见核内移。,尿
6、有机酸筛查,病例分析,男孩，16岁，中学时期学习成绩下降，中下等，病史较长，而且隐袭逐渐起病。 1年前患者癫痫发作。 2个月前患者出现发热，约2周左右出现皮层功能减退。 1个月前患者出现双下肢力弱。 查体：认知功能明显减退，双下肢锥体束征，右侧足趾关节位置觉可疑减退。,辅助检查,血浆酮型半胱氨酸高，VitB12和叶酸正常。 智商量表（WAIS-RC）：符合智力缺陷，轻度智力障碍。 脑电图：广泛慢波中重度异常。 EMG：双下肢感觉运动神经传导速度减慢。 颅脑以及脊髓MRI：未见明显异常。 腰穿脑脊液：蛋白81mg/dl，其余大致正常。 肌活检：ORO染色提示有脂肪代谢异常。 尿有机酸筛查提示甲基
7、丙二酸尿症。,治疗,给予VitB12 500微克 ，肌注和左卡泥丁（左旋肉碱）等治疗症状有好转。,诊断,甲基丙二酸尿症,甲基丙二酸尿症,甲基丙二酸尿症(methylmalonic aciduria，MMA)或甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia)是先天有机酸代谢异常中最常见的病种，是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称，于1967 年首次被报道。 此病多从新生儿或婴儿期开始出现症状，晚发型MMA相对少见，并且晚发病例多以神经系统症状为主要表现。,一般情况,近年来，其病因、诊断、治疗与遗传学机制逐步明确，随着质谱分析技术的普及，本症的流行病学资料亦不断更新。据报道日本发病
8、率为150,000，意大利1115,000，美国148,000， 德国1169,000，我国发病情况不详，我国报道不足50 例（2008年）。 国内外对此病的晚发病例报导越来越多，晚发病例并非像人们想象的那样少见。,甲基丙二酸血症病因,继发性： 继发于VitB12缺乏，见于转钴胺素缺陷、慢性胃肠与肝胆疾病、长期素食、特殊药物治疗等导致VitB12 缺乏。母亲长期VitB12 摄入不足引起恶性贫血， 亦将导致婴儿继发性MMA。 遗传性：,遗传性MMA分类,遗传形式多为常染色体隐性遗传，包括甲基丙二酰辅酶A变位酶及其辅酶钴胺素(VitB12 )代谢缺陷两大类。 甲基丙二酰辅酶A变位酶编码基因位于6
9、p21，变位酶完全缺陷为mut0 型，部分缺陷为mut- 型。 钴胺素代谢障碍包括5 类： 两种为腺苷钴胺(CblA, Cb1B) 合成缺陷, 三种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素和甲基钴胺(Mecbl) 合成缺陷(CblC, CblD, CblF) 。,遗传性多为常染色体隐性遗传,甲基丙二酰 辅酶A,变位酶缺乏,辅酶钴胺素 （维生素B12） 代谢缺陷,CblA, Cb1B,CblC, CblD, CblF,部分缺陷mut-型,完全缺陷mut0型,基因位于6p21,发病机制,甲基丙二酸尿症（MMA）主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏或其辅酶钴胺素（VitB12）代谢缺陷，导致了大量
10、甲基丙二酸在体液和组织中的蓄积，导致以神经系统损害为主的多系统损害。,发病机制,甲基丙二酰 辅酶A,变位酶缺乏,辅酶钴胺素 （维生素B12） 代谢缺陷,大量 甲基丙二酸 在体液 和组织中 蓄积,抑制线粒体 能量合成， 神经系统等 多系统损害,钴胺素转运蛋白复合体,羟钴胺,CO(III)Cbl VitB12代谢中间产物,CO(I)Cbl VitB12代谢中间产物,腺钴胺,同型半 胱氨酸,蛋氨酸,L-甲基丙 二酰CoA,琥珀酰CoA,D-甲基丙二酰CoA,支链氨基酸和 奇数链脂肪酸,三羧酸循环,甲钴胺,甲基丙二 酰CoA变位 酶突变型,CblF型,CblA型,CblB型,CblC型 CblD型,蛋
11、氨酸,同型半胱氨酸,去甲基,半胱氨酸,维生素B6,叶酸 维生素B12,内皮毒性作用 刺激血管平滑肌细胞增生 致血栓作用 脂肪、糖、蛋白代谢紊乱,动脉粥样硬化,甲基丙二酸血症分型,临床可分为VitB12反应型和不反应型 ： 根据患者对VitB12的治疗反应，VitB12反应型患者多为辅酶合成缺陷，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多为VitB12反应型，Cb1B型中半数患者VitB12有效。 VitB12不反应型多为变位酶缺陷。,钴胺素转运蛋白复合体,羟钴胺,CO(III)Cbl VitB12代谢中间产物,CO(I)Cbl VitB12代谢中间产物,腺钴胺,同型半 胱氨酸,蛋氨酸,L-甲基
12、丙 二酰CoA,琥珀酰CoA,D-甲基丙二酰CoA,支链氨基酸和 奇数链脂肪酸,三羧酸循环,甲钴胺,甲基丙二 酰CoA变位 酶突变型,CblF型,CblA型,CblB型,CblC型 CblD型,晚发性MMA（1）,发病年龄3岁（一般3-14岁）也有成人发病的最大34岁。 晚发性病例与早发型比较有起病隐匿；多系统损害（包括血液、肝、肾）相对轻；运动障碍、智力损害表现突出。 很少发生高氨血症、治疗多为VitB12反应型的临床特点。,晚发性MMA（2）,主要临床表现分别为运动障碍（双下肢重），痉挛性瘫痪体征，智能损害，癫痫三主症。 类似于亚急性联合变性的体征即锥体束+周围神经。 少数有小脑共济失调，
13、伴构音不清、肢体震颤。,发作诱因,晚发性病例的另一特点：患者出生后早期多无明显症状，在有诱因的情况下可出现部分患者呈急性发病或间歇性发病症状。所以在病程中可有波动性症状加重。,发作诱因,发热、感染、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加。 高蛋白饮食、输血等因素引起甲基丙二酸前身物质蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸蓄积。 丙戊酸、大环内酯类药物导致左旋肉碱消耗，引起甲基丙二酸排泄障碍，引起急性代谢紊乱。,辅助检查,血浆同型半胱氨酸水平升高。患者血清VitB12和叶酸浓度正常。 GC /MS尿有机酸分析：尿甲基丙二酸浓度均明显升高。,MRI特点：为非特异性,多数广泛性脑萎缩，以大脑皮层萎缩为主，
14、少数伴侧脑室旁白质长T1、长T2信号改变。 部分头颅MRI正常。 脊髓（颈胸腰）MRI检查均未见异常。,头MRI显示双侧大脑皮质额、顶、颞、枕叶轻度萎缩，双侧侧脑室旁白质对称性片状长T2异常信号。,临床诊断,（1）临床典型表现+（2）一般生化检查及电生理特点提示有本病可能,+（3）经相色谱质谱( GC/ MS) 检测尿有机酸定量检测出尿甲基丙二酸浓度明显升高确诊本病。 临床分型（VitB12试验）：VitB12试验治疗，VitB12 1mg/d，连续肌内注射3天后，复查尿甲基丙二酸浓度明显下降者，临床症状好转，为VitB12有效型。反之为无效型。,治疗,肌注大剂量VitB12：对所有甲基丙二酸
15、尿症患者应首先进行大剂量VitB12试验治疗。 辅助治疗-左旋肉碱。 丙戊酸类药物导致左旋肉碱消耗，甲基丙二酸排泄障碍，对于癫痫控制避免用丙戊酸钠。,辅助治疗-左旋肉碱,近年来，左旋肉硷在先天性有机酸代谢异常治疗中也受到了重视，它不仅参与脂肪酸酸化，并且由于甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，生成相应酯酰化肉碱，导致肉碱消耗增加，补充肉碱可促进酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白的耐受性，不仅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善预后。,+,=,左旋肉碱,丙酸,丙酰肉碱,左旋肉碱通过其位上的羟基与各类有机酸结合形成相应酰基肉碱，降低有机酸的毒性作用，促进排出。,预后,预后取决于病型、发现早晚及长期治疗的合
16、理性。治疗越早预后越佳，甲基丙二酸尿症患者考上大学的就有不少。 VitB12有效型预后较好，其中CblA 型预后最好。 90 %以上的CblA 和小于50 %的CblB 患者对VitB12 敏感， CblC、CbID、CblF 缺陷患者对大剂量VitB12有反应。 变位酶缺陷型即VitB12无效型预后差，mut0 型预后最差 。,临床上遇到的一些棘手的问题（1）,本例患者家属要求再要一个孩子，我们给他什么建议呢？ 如果孩子明确查处是某种遗传病（比如甲基丙二酸尿症、苯丙酮尿症），那么父母下一胎怀孕时胎儿患病的概率为1/4。当母亲孕期4个月时，可以做羊水穿刺（羊水是胎儿的尿液），对羊水进行相应的代
17、谢分析，即可确定胎儿有无上一胎患儿的遗传病（对于典型的有机酸尿症，准确率可达99%以上）。,临床上遇到的一些棘手的问题（2）,遗传类疾病的药需要用多久？剂量要随时间调整吗？ 如果确诊是遗传类疾病的话，那么将面临终身服药。剂量因病而异，某些疾病用药量与体重成正比（比如异型苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症），有些疾病的药量相对来说是恒定的。,参考文献,王宪玲. 疑似病毒性脑炎的晚发甲基丙二酸尿症及相关文献分析. 神经疾病与精神卫生. 2008. 8(6): 478-479. 北京神经内科会诊中心. 发作性坠物1年,记忆力减退2个月,双下肢无力1个月(下)晚发性甲基丙二酸血症. 中国神经精神疾病杂志. 2007.33(10): 640-附1-2. 任守臣，焉传祝，赵玉英，刘艺鸣，郑敏，李大年. 少年起病的甲基丙二酸血症1例报告并文献复习. 中国神经精神疾病杂志. 2006.32(6): 565-567. http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/omim http:/en.wikipedia.org/wiki/Methylmalonic_acidemia http:/
