1、新药研发,,Contents,1. 认识几个概念,2. 新药的分类,3.新药研发与注册过程,4. 研发成功的例子,5.国内外研发现状,,什么是新药?,1. 新药（New Drugs):未曾在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报，但改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）。,,2. 新药研发 新药研发是指新药从实验室发现到上市应用的整个过程，是一项综合利用各项科学和高新技术的系统工程。,3. 新药注册依法定程序，药品注册的相关部门对拟上市销售的新药的安
2、全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并做出是否同意进行药物临床研究、生产药品或进口药品决定的审批过程。,,Contents,2. 新药的分类,,新药的分类,新药的分类由于新药管理的品种范畴差别很大，药品创新程度和研发难度不同，获得注册药品的市场效应的不同，若按照同一模式进行研究和审批不合适。为了保证新药质量，同时又能提高新药研制的投入产出效率，我国采用对新药进行分类审批管理的办法。首先对新药进行分类，然后对各类新药申请注册时应提交的研究资料分门别类做出规定。,,新药分类,一 中药、天然药物 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3
3、.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 （中药复方制剂；天然药物复方制剂；中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。）7. 未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂,,新药分类,二. 化学药品1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂
4、；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,,新药分类,2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。,,新药分类,三. 治疗用生物制品 未在国内外上市销售的生物制品
5、。 单克隆抗体。 基因治疗、体细胞治疗及其制品。 变态反应原制品。 由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品等。,,新药分类,四. 预防用生物制品未在国内外上市销售的疫苗。 DNA疫苗。 已上市销售疫苗变更新的佐剂。 由非纯化或全细胞疫苗改为纯化或者组份疫苗。 采用未经国内批准的菌素种生产的疫苗。 已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。 采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗等。,,Contents,3.新药研发与注册过程,,新药研发与注册过程,新药研发
6、分类1.研究和开发新原料药( R&D )2.研究开发已知化合物用作药物3.研究开发已上市药物并进行结构改造(me too 化合物),,新药研发过程,新药研发内容1.临床前研究2.临床研究3.生产及上市后研究,,图示 新药研发的主要阶段,,新药临床前研究,新药临床前研究的目的意义是确定一个新的化合物是否具备进入临床试验的条件（在药效、毒性及作为一个药物所需的各种理化性质方面能达到要求）。 新药临床前安全性评价，提供新药对人体健康危害程度的科学依据，降低临床试验研究安全性方面的风险。,,新药临床前研究,新药临床前研究的内容包括药物合成工艺、提取 方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、 制备工艺
7、、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学等。 中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等。 新发现中药材还应包括来源、生态环境、栽培(养殖)技术、采收处理、加工炮制等研究。,,新药临床研究,新药临床研究包括临床试验和生物等效性试验, 必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行药物临床试验质量管理规范（GCP）。药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查。 新药的临床试验 申请新药注册，应当进行临床试验。仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验。 新药临床试验分为I、II、III、IV期。具体的实验目的，方法和受试人数如下图所示：,,临床各期要求,TEXT,T
8、EXT,IV期 考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。 2000例,I期 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 2030例 图示,II期 治疗作用初步评价阶段。初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，为III期临床试验研究设计和给药剂量的方案确定提供依据。 100例,期 治疗作用确证阶段。进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，为药物注册申请获得批准提供充分的依据。 300例,,生产、上市后研究,包括生物利用度研究，生产上市
9、的新药研究和上市后的研究。 对上市后药品进行再评价，可以克服药品上市前 研究存在试验病例数少、研究时间短等局限，能够 继续发现药品迟发的不良反应、相互作用等问题，增加患者用药安全。 专家认为，加强药品上市后再评价，是取得药品充分、真实临床信息的有效途径，应以安全性、有效性、药物经济学三种不同目的为切入点，对药品上市后进行再评价。,,新药注册的申报与审批,新药注册的申报与审批 新药注册申报与审批，分为临床研究申报审批、新药证书审批和生产上市申报审批。药品注册管理办法在新药的申报与审批程序上强调了公开、公正的原则；在质量标准上强调可控性和可操作性；药品审批与推行GMP、GLP、GCP结合起来，逐步
10、与国际接轨。 新药申报与审批的流程图如下：,,提交申请及申报资料,省级药监局形式审查，受理,国家食品药品监督管理局审查,技术审查，符合要求发给药物临床研究批件,临床研究,临床资料及其他变更和补充资料,DA形式审查，现场考察，药物所注册检查,SFDA技术审查，药检所样验，药品标准复核,符合标准，发新药证书,申请人持药品生产许可证且具备生产条件，同时发药品批准批号,,国药准（试）字+字母+8位数字”。前四位数字是年份,后四位是编号;其中“准”字代表国家批准生产的药品,“试”字代表国家批准试生产的药品。字母的分别代表药品的不同类别；H代表化学药品；Z代表中药；B代表保健品；S代表生物制品；T代表体外
11、化学诊断试剂；F代表药用辅料；J代表进口分包装药。这里表示是中药2001年注册,编号是0034,,新药申报资料项目,综述资料 药学研究资料 药理毒理研究资料 临床试验资料,,以上资料都可由各大相关网站得到，下面我们简单介绍下SFDA的网站:,,,药品注册管理办法，GLP，GCP，GMP,,,,,Contents,4. 研发成功的例子,,双环醇,双环醇（商品名为百赛诺 ）是我国第一个具有自主知识产权的一类抗肝炎合成创新药物 国家“1035工程”创新药物产业化开发重大项目“九五”国家重点科技攻关计划优秀成果奖。 2001年9月，双环醇获得新药证书及生产批文 目前，双环醇已在美国、欧盟、日本及我国台
12、湾地区等16个国家和地区获得20年发明专利保护期，在国内享有12年的行政保护期。,,研发历程,临床前研究,临床研究,新 药 审 评,生产审批,,参一胶囊,人参皂甙Rg3是一种四环三萜皂苷。Rg3参一胶囊是从人参中提取的有效单体，纯度高达95%，是目前国内唯一被SFDA批准应用于临床的肿瘤新生血管抑制剂。,,临床前研究,完成工业化提取 药学试验：1995年6月开始，完成了理化性质、制剂工艺、质量标准、稳定性试验及药品检验等研究 药效学预试验：8月中旬，两家进行药效学试验的单位同时报出Rg3对肺转移抑制率均超过60%，药效试验达到预期值。 试验采用国际公认的移植肿瘤转移药理模型，对当时国内所有的2
13、0多种肿瘤瘤株细胞进行药效筛选，每次实验要用140多只小鼠，先后共使用了8000多只小鼠。实验证明：Rg3对人体肿瘤肺转移、肝转移抑制率达到71-81%，对人体胃癌和肠癌的延长生命率达到60-72%。,,毒理试验：1995年9月起进行急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验。3个月的长期毒性试验中，对大白鼠和BegleI犬的24种脏器器官和组织进行了组织解剖，证明Rg3无明显毒性。在特殊毒性试验中，进一步证明Rg3无致畸性、致突变性和无生殖毒性等。人体药物代谢动力学试验：为了证明Rg3的代谢规律，富力加入了三十几个自愿受试者的行列。服药前两天，每人吃同样的食品。试验当天，每人抽血12次，每次抽取6毫升
14、。经检测发现，Rg3口服吸收良好，给药15分钟后可查出血药吸收峰，1-1.5小时药物吸收达到高峰。,,鉴于Rg3及参一胶囊符合卫生部中药新药保密品种的有关规定，即“制剂的制备工艺先进，在治疗疑难病症方面有突破性苗头”，新药申请直接报卫生部。1997年6月24日一次性通过临床前研究资料答辩。8月19日获得药监局临床试验研究批件，顺利进入临床试验阶段。,,临床试验,参一胶囊首次在国内遵循GCP原则设计进行的双盲随机对照研究。 期临床试验,对21例健康自愿受试者进行人体最大耐受剂量试验,证明参一胶囊有效剂量为小剂量无毒范围,其中、大剂量毒副作用也很小,耐受程度高,临床应用安全。 期临床试验 ,对48
15、4例临床肿瘤患者进行观察。通过比较观察 ,在化疗方案中加入参一胶囊,对复治的中、晚期肺癌的有效率为33.3%,而单纯化疗组有效率为12.9%;同时还证明参一胶囊能明显改善上述肿瘤患者的临床症状,有效率达86%以上。此外,对200余名肿瘤患者的自愿单独取药者进行观察,临床抗转移有效率6070%。,,期临床试验取得了较明显的疗效,这为最后通过参一胶囊试生产答辩提供了充分证据。 期临床实验，对2008例的大样本研究结果显示：“参一胶囊”对于肺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴癌、白血病等多种肿瘤均有治疗效果,同时具有改善临床症状,提高生活质量的作用。期临床对“参一胶囊”的安全性也作了严格的评价 ,
16、结论是“该药安全、未见毒副作用”。经国家药品监督管理局审查通过,2003年4月底,批准了“参一胶囊”转正上市。,,参一胶囊是经SFDA批准上市的第一个肿瘤新 生血管抑制剂，具有抑制新生血管的生成和抑制肿瘤细胞增殖、浸润及转移作用。,,Contents,5. 国内外研发现状,,有关资料显示，全球药品市场的销售额到2010年将达到6800亿美元，而支持医药产业持续快速发展的主要动力是是发达国家不断研发的新药。据预测，全球前50家医药企业的新药研发经费达到目的555亿美元，研发中的新药品种超过1000个。,,全球医药市场已形成美国、欧洲和日本三足鼎立之势，并正开始新一轮药物研发领域的角逐。,,1.在
17、美国,1999年全美制药企业用于新药研发的经费高达240亿美元，比1990年翻了一番.美国的生物医药公司在过去20年里，研发经费占销售收入的比例由1980年的11.9%增长到1999年的20.8%，别公司高达40%，经费中的80%用于新产品的研究开发。美国9家最大的医药公司中，有7家2000年的新药研发经费在20亿美元以上，其中辉瑞公司的研发费用达到47亿美元。最近，美国研发制药公司协会发布统计数据表明，美国制药企业近年来的研发投入已经大于其市场开发投入。,,2.欧洲：欧盟委员会最近决定采取一系列新举措，计划创造比FDA更快的审批速度。欧洲医药界人士认为，欧盟缩短新药审批时间为欧洲的制药业和新
18、药研发赶上美国奠定了基础。此外欧洲的顶级制药公司也采取各种措施来加速新药的研发速度。葛兰素史克、安万特和诺华纷纷表示将加大新药研发过程中电子信息技术的应用力度。各大制药公司已清楚地认识到，电子信息技术的应用将大大缩短新药的研发周期。,,3.日本：日本是全球主要的医药产品生产大国之一，产业规模仅次于美国，排名第二位。日本医药工业研发费占销售额的8.11%，大大高于化学工业的5.15%,日本销售额排在前15位的医药企业，它们的研发费用都超过100亿日元.,,我国目前存在的问题及对策,创新能力弱，创新产品待政策鼓励 2003年至2005年我国审批下来的化学药自主知识产权品牌仅有212个，其中真正的化
19、学实体仅有17个，加上中药的22个，只占总药品数量的0.39%，剩下99.6% 的药都是换汤不换“药”。,,我国大力鼓励药品创新 药品管理法第四条规定国家鼓励研究和创制新药，保护公民、法人和其他组织研究、开发新药的合法权益。 我国鼓励企业创新，保护技术创新，抑制低水平重复。药品注册管理办法提高了审批的标准，主要运用技术手段提高申报的门槛。 缩小了新药的范围，除了靶向制剂、缓释、控释制剂等剂型外, 改变剂型但不改变给药途径, 以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书。改变过去那种简单改改剂型、甚至改变规格就可以注册新药的模式。,,改“快速审批”为“特殊审批”，为创新药物设置不同通道，提
20、高审批效率。SFDA对部分药品申请实行特殊审批，对创新品种设置了不同的通道，不仅从时间上予以加快，将新药审评时间缩短20日，更重要的是审评方式的改变，包括建立专用通道、审评人员早期介入、允许修改补充资料、优先审评等机制，有利于提高审批效率，鼓励创新。 同时,我国还应该借鉴国外先进的药品注册管理制度，通过不断完善我过国的药品注册管理制度来提高新药的研发与注册。,,药品注册特殊审批程序实施办法（暂行）,对下列注册申请可以实行特殊审批： （一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂； （二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品； （三）治
21、疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药； （四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。,,沟通,风险控制,提出注册申请,注册受理部门,药品审评中心,技术评审,报告注册司,SFDA审批,审查结果告知申请者,特殊申请,,特殊程序品种在其技术审评、临床研究的过程中，均可与药审中心就相关技术问题进行多渠道、多形式的交流，为研究的推进和结果的评价提供帮助 。 一般问题可采用常设方式进行交流，重要问题可以通过会议讨论进行沟通，并以会议纪要的方式记载交流内容，以利于尽量把握此类品种的信息，为审评审批服务。,,创新意味着未知的风险，故鼓励创新与有效的控制风险必须并重 。 特殊程序品种在申请临
22、床研究及上市时，均应制定相应的风险控制计划，并与其他申报资料一并提交国家食品药品监管局 。 特殊程序品种上市后，申请人应主动跟踪上市后的使用情况，建立产品的核心数据库，根据使用情况特别是临床不良反应以及不良事件的发生情况 殊程序品种上市后的5年内，申请人应每年向国家食品药品监督管理局提交年度报告。该报告应包含药物使用中的安全性及有效性信息，特别是重要的不良事件情况及其分析结果。,,国家食品药品监督管理局召开新闻发布会公布的数据显示，自去年10月1日实施新修订的药品注册管理办法以来，我国受理新药注册申请553个，改剂型注册申请155个，仿制药注册申请825个，与前几年注册申请比较可以看出，新药的
23、注册申请有上升，仿制药的注册申请有大幅度下降。（ 2005年仿制药的批准数量是8000多个）,,研发与市场脱节好成果难有好效益 我国目前的药品研发仍然是以政府直属的科研机构和高等院校为主体的传统模式，医药企业更多的时候只是出资方和参与者 。科研机构存在离消费市场较远的客观情况，这导致药品的研发难以把握市场方向，容易出现新药满足不了患者需求的问题 。,,这种状况目前正在得到改善，已经有越来越多的制药企业开始与研究机构合作开发新药。如中国医学科学院药物研究所从天然药物中提取研制的治疗脑卒中的一类新药丁苯酞，就是与石家庄制药集团合作开发的，双方合作的另外一种新药也已经进入临床研究阶段。恒瑞制药还投资
24、与研究所共建实验室，介入药物的早期研究。,,研发新药资金分散我们的投资分散在几千家企业和科研院所 ，这样 的研发格局无法承担创新药物的风险和强 度要求 ， 即使搞出创新药物 ， 由于无法快速 产业化， 无力到海外注册， 又无力独占国内 市场 ， 也不能有效地回报新药研发 投入。强强 联合是未来我国医药企业最聪明的做法 。,,结语,目前，正处于从仿制到创新研发的起步阶段的我国药物研究还有许多具有时代特色的问题有待解决。但是，我们相信在广泛吸纳社会各方意见的基础之上，伴随实践的积累，我们的管理制度、技术体系会不断地丰富并完善，参与创新研发的各方也会以共同负责的精神把我国的药物创新研发推向前进。,,LINKS,SFDA http:/ 中国新药杂志 http:/（可查摘要） 中国药学会 http:/ 国药网 http:/（中国新药） 新药之星网 http:/（新药资讯，新药转让，供求信息，资料库）,,相关法规,中华人民共和国药品注册管理办法 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药物非临床研究质量管理规范 药物临床研究质量管理规范 药品生产质量管理规范,Thank You !,
