1、第十一章 抗原提呈细胞与抗原 的处理及提呈,学习要求：,掌握：抗原提呈细胞的概念与种类。 熟悉：抗原提呈细胞对抗原的摄取和处理加工的途径。 MHC 分子的作用。 了解：专职抗原提呈细胞的主要特点。,Introduction,一、概念： 1、抗原提呈细胞,又叫辅佐细胞antigen presenting cell，APC, or accessory cell 能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞。 指能表达抗原肽-MHC复合物的任何细胞。（广义）,Introduction,一、概念： 2、抗原提呈过程APC将抗原加工处理、降解为多肽片段，并与MHC分子结合为肽MHC分子复
2、合物，转移至细胞表面，供T细胞的TCR识别并结合的全过程。,Introduction,二、种类： 专职性抗原提呈细胞（professional APC）能组成性表达MHC-类分子，提呈能力强；包括DC、M、B。 非专职性抗原提呈细胞其它能加工、处理、提呈抗原的细胞，抗原提呈 能力弱; 包括：内皮细胞、纤维母细胞，上皮及间皮细胞等.,Introduction,第一节 抗原提呈细胞的特点,一、树突状细胞（dendritic cell，DC） 1、最大特点： 显著刺激初始T细胞（nave T cell) 增殖 是机体适应性T细胞免疫应答的始动者。 在免疫应答的诱导中具有独特的地位。,Steinman
3、(美国) 于1973年发现 功能最强的APC，Ag提呈能力比M强10-100倍,第一节 抗原提呈细胞的特点,一、树突状细胞（dendritic cell，DC） 2、表面标志： CD1a、CD11c、CD83,具有典型的树突状形状，膜表面高表达MHC II类分子，能够行至淋巴器官和刺激初始T细胞活化，使之增殖，并具有一些相对特异性表面标志的一类细胞，方能称之为DC。,第一节 抗原提呈细胞的特点,一、树突状细胞（dendritic cell，DC） 2、表面标志： CD1a、CD11c、CD83 3、来源：髓系来源和淋巴系来源,第一节 抗原提呈细胞的特点,一、树突状细胞（dendritic ce
4、ll，DC） 2、表面标志： CD1a、CD11c、CD83 3、来源：髓系来源和淋巴系来源 4、组织分布：除脑之外的全身各脏器、数量 极少在外周血中仅占单个核细胞的1%以下,第一节 抗原提呈细胞的特点,一、树突状细胞（dendritic cell，DC） 2、表面标志： CD1a、CD11c、CD83 3、来源：髓系来源和淋巴系来源 4、组织分布：除脑之外的全身各脏器、数量 极少在外周血中仅占单个核细胞的1%以下 5、分类： 淋巴样组织中的DC，包括IDC、边缘区DC、FDC 非淋巴样组织中的DC，包括间质性DC、LC 体液中的DC，包括隐蔽细胞、血液DC,郎格汉斯细胞 (Langerhan
5、s cells),上皮组织中的LC（1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（2，扫描电镜照片）。,1,2,并指状树突细胞（interdigitating DC，IDC）,IDC表达高水平的II类MHC分子和共刺激分子B7，具有激活T细胞的能力。,滤泡树突细胞（folicular DC, FDC）,淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞,一、树突状细胞,DC的鉴定方法：三方面加以综合判断形态学、组合性细胞表面标志、在MLR中能刺激初始T细胞增殖。,一、髓系树突状细胞,分化、发育、成熟及迁移前体阶段未成熟期 迁移期 成熟期,正常情况
6、下，髓系DC大多数处于未成熟状态未成熟期摄取抗原或接受某些刺激（炎性信号）分化成熟发生表面标志、功能状态的变化成熟过程同时发生迁移,髓系DC的分化发育的四个阶段,一、树突状细胞,免疫激活作用： DC对T、B有直接与间接激活作用T：激活T ：提供活化信号；诱导初始T Th1 提呈Ag肽：信号1 高表达辅助刺激分子：B7、CD40信号2 高表达AM：ICAM-1有助于T细胞进一步结合 分泌CKs：IL-12诱导初始T Th1 B：DC诱导Ig类别转换，调节B的增殖与分化 DC诱导Ig类别转换和释放可溶性因子调节B的增殖与分化,DC为T细胞提供信号1和信号2,肽-MHC分子,肽-MHC分子,TCR-
7、CD3,T细胞,APC,CD28,CTLA- 4,B7,B7,CD4,S S,S S,一、树突状细胞,诱导免疫耐受： 中枢免疫耐受：DC参与在胸腺内对发育中T细胞进行的阴性选择。 外周免疫耐受：,一、树突状细胞,免疫激活作用：,CD34+ cell,TNF-,GM-CSF,DC,PBMC,GM-CSF,IL-4,DC,TAA冲击致敏DC，回输入肿瘤患者体内 分离肿瘤细胞RNA，负载于DC，在回输中流患者体内,二、单核-巨噬细胞系统（Mononuclear phagocyte system，MPS）,（一） 生物学特性：功能最活跃的细胞 来源： 分布：占血中白细胞总数的13%。 表面标志：CD1
8、4 生理特性：吞噬性、粘附性、趋化性、激活,骨髓髓样干细胞 前单核细胞 pre-monocyte （骨髓） ） 单核细胞 monocyte，Mon （血液，数小时数十小时） 巨噬细胞 macrophage，M （组织，数月数年）,二、单核-巨噬细胞,（二）生物学功能 吞噬杀伤功能 分泌功能 加工处理提呈Ag，启动特异性免疫应答,三、B淋巴细胞,既是体液免疫应答的执行细胞，又是专职APC B细胞提呈抗原，尤其低浓度抗原 B细胞提呈抗原功能与mIg有关浓集抗原，并使之内化。,第二节 抗原的处理和提呈,抗原处理APC将抗原降解、加工处理成多肽片段，与MHC分子结合形成抗原肽-MHC复合物，表达于膜表
9、面的过程。 抗原提呈APC与T细胞接触，抗原肽-MHC被T细胞识别，从而将抗原信息传递给T细胞的过程。,第二节 抗原的处理和提呈,根据抗原来源： 外源性抗原（exogenous antigen）来自APC外，需被摄入细胞内才能进行加工处理，以抗原肽MHC II类复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD4+ T细胞识别。 内源性抗原（endogenous antigen）由APC胞内合成，直接被APC加工处理，以抗原肽MHC I类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD8+ T细胞识别。,一、抗原的摄取,巨噬细胞摄取方式胞饮吞噬受体介导的胞吞,一、抗原的摄取,未成熟DC对抗原的摄取巨吞饮作用：吞入非
10、常大量的液体，达细胞体积的一半/小时； 受体介导的内吞作用FcR：捕捉Ag-Ab复合物。 甘露糖受体：摄取甘露糖化及岩藻糖化抗原。 特点：高效性、选择性及饱和性，有效捕捉浓度很低的相应Ag 吞噬作用：摄取大颗粒或微生物（0.5 m）,B细胞对抗原的摄取 摄取抗原的两种方式：非特异的胞饮作用 BCR介导的内吞B mIg-Ag 肽- MHC- Th抗原浓度非常低的情况下也能有效提呈抗原。,一、抗原的摄取,1、外源性抗原的加工处理及提呈（MHC-类分子途径）蛋白质Ag2、内源性抗原的加工处理及提呈（MHC-类分子途径）蛋白质Ag蛋白质Ag通过哪条途径被提呈，主要取决于其来源。,二、抗原的加工处理,二
11、、抗原的加工处理,（一）外源性抗原加工处理过程： AgM内吞包被小体早期内体晚期内体内体溶酶体终末溶酶体小分子多肽,溶酶体,MIIC,（二） MHC-类分子途径对抗原的加工处理,替代途径:外源性抗原APC表面的空载MHC-直接结合吞噬入APC内 外源性抗原 与再循环至胞内的 内体 降解为多肽 空载的成熟MHC-结合 抗原肽：MHC-至胞膜表面,二、抗原的加工处理,（二）MHC-类分子途径对抗原的加工处理LMP：Low molecular weight polypeptide，低分子量多肽Large multifunctional protease，巨大多功能蛋白酶由MHC-类基因LMP2、LM
12、P7编码产生。TAP：transporter associated with Ag processing or transporter of antigenic peptides, 抗原加工相关转运体，或抗原肽转运体由MHC-类基因（与LMP基因相邻）编码产生，由TAP1和TAP2分子形成的跨越ER膜的异二聚体（6次跨越）。TAP1与TAP2构成肽结合域。,内源性抗原的加工处理及提呈 （MHC-类分子途径）,胞浆内蛋白 胞浆蛋白酶体 HSP70 核蛋白 （proteasome）肽段与 HSP90结合转运至ER表面 病毒蛋白 LMP 与TAP结合 进入ER腔内，由HSP96提交至新合成的MHC-
13、肽段：MHC-CD8+T细胞识别 细胞表面 Golgi （813AA）,1、该长度为TAP高亲和力长度； 2. MHC-类分子结合槽两端封闭。,任何表达MHC-类分子的细胞均可为内源性抗原提呈细胞。,蛋白质抗原处理的两条途径,三、抗原的提呈,（一）抗原提呈的基本过程分四个阶段：细胞间的粘附；抗原特异性活化；协同刺激作用；CK信号的参与。APC T细胞抗原肽-MHC TCR 双识别、CD3传递信号1B7 CD28 共刺激分子 信号2 ICAM1、3 LFA-1 缺乏AM，APC与T会解离Th识别抗原肽-MHC； 辅助受体：CD4、CD8与配体结 Tc识别抗原肽-MHC 合，增加T与相关分子结合的敏感性和牢固性 T识别抗原后，高表达CK及CKR促进T细胞分裂,三、抗原的提呈,（二）MHC分子对抗原的交叉提呈现象 1、内源性抗原主要：通过胞浆蛋白体酶降解也可能通过溶酶体途径加工处理。 2、外源性抗原 MHC-类分子内源性抗原 MHC-类分子,
