1、造血干细胞移植后儿童长期生存面临 11 大问题医师报 2013-06-05 分享 作者：北京医院血液科 常乃柏常乃柏，教授，现任卫生部北京医院血液科主任、主任医师。兼任中华医学会北京分会血液专业委员会委员、北京药理学会抗感染药物专业委员会委员、美国血液学会会员、白血病、淋巴瘤编委、首都医科大学血液病学系副主任、北京医学会医疗鉴定专家、北京市劳动能力鉴定专家。擅长白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗、造血干细胞移植、老年贫血的诊治。 【作者按】造血干细胞移植（HSCT）作为主要治愈性手段，已广泛应用于恶性及非恶性血液病。随着 HSCT 及新药的应用，儿童肿瘤疗效显著改善，超 7
2、5% 的儿童患者获长期生存。而这些移植后儿童生长发育是否正常？能否正常进入社会生活？生存质量是否受影响？这些问题近年来在国际上备受关注。西雅图学者报告的 1970-2002 年间接受造血干细胞移植后长期生存患者随访结果显示，患者移植后 30 年内死亡率持续高于正常人口死亡率的 49 倍，预期生存较正常人群降低 30%；除原发病和移植物抗宿主病外，二重肿瘤、感染、肺部疾病、心血管疾病为主要死亡原因，且这些疾病更多发生在移植 5 年后，已成为重大公共卫生问题。与移植相关的慢性健康问题主要表现在以下几方面。1. 继发性肿瘤移植后长期生存者发生二重肿瘤的风险较常规化疗者高 8.6 倍，较其同胞兄妹高1
3、4.5 倍。在西雅图儿童再生障碍性贫血移植后 40 年随访研究中，移植后恶性肿瘤发生率为 13%，其中 28 例接受全身照射（TBI ）预处理者肿瘤发病率为 37%，7 例鳞状细胞癌患者中有 5 例同时合并慢性移植物抗宿主病（GVHD）。在一组接受 Allo-SCT 的儿童肿瘤患者中，10 年肿瘤发生率为（73）% 。TBI、大剂量化疗、移植后免疫功能异常均可能增加肿瘤发生风险。2. 心血管系统HSCT 对心脏的损害主要包括 TBI 和大剂量化疗对心肌的损害。美国骨髓移植生存者研究发现，儿童肿瘤移植受者与其同胞兄妹、接受常规化疗的儿童肿瘤患者相比，严重心血管疾病发生风险增加 12.7 倍。Fe
4、rry 等报告，儿童肿瘤患者接受 Allo-SCT 后10 年发生心血管并发症风险为（11 3）%；48 例患者中 11 例超声心动图异常，8 例高血压，2 例脑血管损伤，所有发生心血管并发症者均接受 TBI。Uderzo 等对 119 例儿童移植受者移植后 5 年左室收缩功能检测发现，26% 患者缩短指数（shortening fraction，SF ）异常， TBI 和蒽环类药物应用是心功能异常的影响因素。3. 肺部并发症肺损伤是移植后致残、致死的主要原因，表现为阻塞性通气障碍和限制性通气障碍。针对一组再生障碍性贫血（简称“再障”）患儿 HSCT 后随访研究中，108 例年龄 6 岁患儿进
5、行肺功能检测，42 例慢性 GVHD 患者中 24% 限制性通气障碍，17% 阻塞性通气障碍；无慢性 GVHD 患者中 9% 为限制性通气障碍，9% 阻塞性通气障碍。而在一组儿童肿瘤移植后患者中，10 年累计肺损伤发生率为（204）%，2/3 为限制性通气障碍，发病中位时间为移植后 917 d；1/3 为阻塞性通气障碍，中位发病时间为775 d。多因素分析显示，慢性 GVHD、巨细胞病毒抗体阳性、预处理单剂量 TBI 是导致肺部并发症的危险因素。4 .肾脏并发症急性肾功能不全发生率为 30%50%，约 5% 患者需透析治疗。导致急性肾衰的原因包括严重感染败血症、药物、肝窦阻塞综合征、肝肾综合征
6、等。在一组移植后随访患者中，21% 发生过急性肾功能损伤，11% 转变为慢性肾功能不全，多因素分析显示导致肾损害的危险因素包括肝窦阻塞综合征、环孢素水平过高及磷甲酸钠应用。5. 消化系统并发症肝损害是最常见消化系统并发症，转氨酶升高可见于 10%57% 患者，除慢性GVHD 外，肝炎病毒、药物、铁过载均是导致肝损害的原因，1.3%1.5%患者发生肝硬变。而胃肠道并发症主要发生在慢性 GVHD 患者，且在 GVHD 有效控制后症状多可缓解。6 .口腔并发症移植时 5 岁患儿更容易发生，而12 岁者少见。表现为口干症、出牙延迟、乳牙更换延迟、龋齿增加、釉质增生不良、小牙及牙齿发育不全，这些并发症严
7、重影响患儿今后的生活质量。7 .内分泌系统并发症甲状腺功能异常 接近半数移植受者存在甲状腺疾病（甲状腺功能低下最常见）。Ferry 等报告移植后 10 年甲低发生率为（36 4）%，均发生在接受 TBI 预处理者，单因素分析显示 TBI 是重要影响因素，多因素分析显示仅单次 TBI 是甲低的危险因素。Sanders 报告 106 例未接受 TBI 再障患者中 9 例（8.4%）甲状腺功能异常（甲低 5 例，桥本甲状腺炎 1 例，甲亢 3 例），31 例接受 TBI 患者中 7 例（22.6%）甲状腺功能异常（甲低 5 例，甲亢 2 例）。生长迟缓 在接受 HSCT 的儿童肿瘤患者，105 例患
8、者中有 81 例生长迟缓；84 例检测生长激素，29 例生长激素缺乏，25 例接受生长激素治疗至少 4 年；男性至 18 岁中位身高 163 cm，女性 16 岁后中位身高 151 cm。在一组再障患者，无论男性还是女性，与正常人群相比身高降低 1 个标准差。影响因素除局部放疗和全身放疗外，化疗也是一个危险因素，在无放射线暴露史仅接受化疗的移植患者，与他们同胞兄妹相比，成年后身材矮小的风险增加 3 倍。此外，营养不良、肾上腺皮质激素使用也影响身高。生殖功能影响 儿童患者接受高剂量放化疗对生殖腺功能有影响，且与年龄、治疗部位、剂量强度有一定相关性。有研究显示，骨髓移植后发生卵巢功能衰竭的风险较常
9、规化疗高 9.3 倍，较同胞兄妹对照高 39.3 倍，47.6% 骨髓移植长期生存女性患者报告有性腺功能衰竭。在一组儿童肿瘤移植患者中，99 例 10 岁以上患儿中有 56 例进入青春期（其中男性中位年龄 15.2 岁， 女性 13.8 岁），4 例 18 岁患者未出现青春期，41 例性腺功能衰竭，无一例怀孕。再障患者中，88% 女性和 62% 男性进入青春期，未接受 TBI 女性患者有 73 例次怀孕，正常生产 58 例次（82%），非正常分娩的原因包括自发流产、死胎、早产、输卵管妊娠、先天畸形等。8 .骨质疏松HSCT 患者发生骨骼肌肉并发症风险较常规化疗高 7.4 倍，较同胞兄妹对照高7
10、6.5 倍。化疗、肾上腺皮质激素、营养不良、体力活动少、青春期延迟或中止均可导致骨矿物质减少，合并症和内分泌异常可加重这一过程。Sanders 报告儿童再障无慢性 GVHD 患者中 74% 骨密度正常，而有慢性 GVHD 患者仅 5.9% 骨密度正常。9. 代谢异常儿童肿瘤和 HSCT 长期生存者发生代谢综合征的风险增高。一项多中心研究发现，白血病移植后生存者有肾上腺皮质激素治疗和放疗历史者，易出现超重、向心肥胖、血脂异常。TBI 也是移植患者出现胰岛素抵抗的危险因素，单纯头颅照射即可引起肥胖，接受头颅照射和 TBI 者总胆固醇、低密度脂白、甘油三酯、胰岛素水平均显著高于未接受放疗者。糖尿病发
11、生率较同胞兄妹对照增高约 3 倍，无慢性 GVHD 患者糖尿病发生率 2.3%，有慢性 GVHD 患者糖尿病发生率为 3.3%。10. 眼部并发症白内障是最常见并发症，在一组儿童肿瘤移植后生存者 10 年白内障累计发生率（444）%，其中未接受 TBI 者为（44）% ，分次 TBI 者为（309）% ，而单次TBI 者为（ 627）%；移植后发生白内障中位时间为 908 d。多因素分析显示年龄8.3岁、单次 TBI 与白内障发病相关。此外，干眼症、视网膜和视网膜下出血、视盘水肿等也是较常见的并发症。11. 神经精神系统并发症骨髓移植患儿神经系统损伤风险较常规化疗增加 3.9 倍，较同胞兄妹对
12、照高 6.6 倍。一组儿童肿瘤 HSCT 患儿达到学龄入学的人群中，36 例学习正常，69 例学习困难；全组 49.5% 出现心理障碍，表现为抑郁、睡眠障碍、焦虑等。在 Sanders 报告的再障移植后长生存者中，甚至有些患者选择自杀。筛查与随访建议建立规范随访转诊制度 对于 HSCT 后随访， 目前专科医生重点关注原发病是否复发，而并发症筛查涉及多个学科，需要多学科协作完成。儿童移植后随着年龄增长将进入成人科室就诊，详细的转诊记录和病情介绍对于进一步完成随访非常必要，尤其是针对社区医生。长期随访健康状态 心血管并发症和代谢综合征筛查应终生进行，包括每年超声心动图和心电图、血压测定、血脂及血糖测定；肿瘤筛查应包括肿瘤标记物及女性乳腺癌筛检；肺功能检测对于发现无症状的肺损害患者十分必要，应作为移植后的常规检查。移植后定期眼科和口腔科检查至关重要，早期治疗可改善患者生活质量。监测生长发育状况 移植后患者应常规检查性腺功能、甲状腺功能、生长激素水平，一旦有内分泌腺功能衰竭，激素替代治疗可改善甚至避免发育延迟的发生。超声波检查对于甲状腺和卵巢筛查非常必要。监测智力和心理健康 早期心理干预和智力筛查是否可减少心理障碍、改善学习和工作能力目前尚无循证医学证据，但儿童患者移植后心理健康状态、工作能力的改善对于成年后生活质量的改善有重要意义。
