1、1抗血栓药一、血栓形成的种类和机制血栓:动脉血栓、静脉血栓影响血栓形成的主要因素:1. 血管壁改变:内皮细胞损伤 ,抗栓2. 血液成分改变:血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成3. 血流改变: 血流缓慢或停滞、漩涡形成二、血栓的溶解三、抗血栓药的分类抗凝血药、抗血小板药、溶血栓药(一) 抗凝血药.肝素类肝素(heparin)分子量 3000D30000D,平均 15000D特点:1. 抗凝血 作用强大, 使 AT灭活凝血酶和a 的速率提高 1000 倍。体内体外均抗凝。2. 抗血栓形成 对静脉血栓显著,与抗凝、抗血小板、影响血管内皮功能、降低血粘度有关。3. 其他 促纤溶、降血脂、抗血管平滑
2、肌增殖4. 口服不吸收，常静脉或皮下给药机制: 图 应用：1.血栓栓塞性疾病1. AMI 二级预防2. 心血管手术或血液透析时防体外循环血栓形成存在问题:1.抗凝效果个体差异大 ,剂量难掌握2.需实验室监测抗凝活性防过量3.治疗指数小4.不能口服5.作用不持久不良反应:血小板减少症,多发生于开始肝素化后 1015d。可逆。过量或与抗血小板药并用可致出血。骤停可致原有病症加重,甚至危及生命。低分子量肝素(low molecular weight heparine , LMWH)表 肝素与低分子肝素主要特征比较常用药:依诺肝素(enoxaparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(lo
3、oparin) 、替地肝素(tedelparin)应用: 同肝素, 可用于肝素禁忌者。临床研究(7000 例) 依诺肝素对急性冠脉综合征疗效优于肝素。优点:1.抗凝剂量易掌握,个体差异小。2.一般不需监测抗凝活性3.毒性小,安全。4.作用时间长,iH 每日 12 次.维生素 K 拮抗剂2华法林(warfarin)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、双香豆素(dicoumarol)抗凝机理:竞争性抑制 Vit K 依赖性凝血因子 、在肝脏合成。作用特点:(1)仅体内有效。口服生物利用度高。(2)生效慢(2 7d),维持久。(3)用于血栓栓塞病可做维持治疗.水蛭素(hirudin)作用:(
4、1) 为凝血酶特异性抑制剂,与凝血酶 1:1 结合, 灭活之。(2)抗血栓强。优点:(1)抗凝不需 AT,可用于缺乏 AT又需抗凝治疗者。(2)不影响内皮细胞功能,不致血小板, 血小板减少者抗凝可用。(3)抗栓同肝素, 抗凝弱, 出血的不良反应少。(4)监测手段简便, 可测凝血酶时间进行活性监测。(5)免疫性弱,未发现特异抗体。(6)sc 、 im 生物利用度高 , 吸收完全, 维持长。(7)对与纤维蛋白(或血块)相结合的凝血酶也有抑制作用,抗栓强而持久。用于各种血栓性疾病阿加曲班(argatroban)合成的凝血酶直接抑制剂,为精氨酸衍生物。高亲合力与凝血酶催化部位结合,抑制其活性。用于肝素
5、诱发 Pt 减少症、急性脑血栓、外周动脉闭塞症、 PTCA、AMI。(二)抗血小板药 作用：抑制血小板粘附、聚集、和释放，阻抑血栓形成。并延长血小板生存期。按作用机制分四类 ：（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物 （2）增加血小板内 cAMP 的药物（3）抑制 ADP 活化血小板的药物（4）血小板膜糖蛋白b/ a 受体阻断药抑制血小板花生四烯酸代谢的药物 图此类药只对诱导血小板生成 TXA2 的聚集剂有阻抑作用环氧酶抑制剂阿司匹林(Aspirin,Asp)作用:a.抗血小板作用：机制:(1) COX-1, 小剂量血小板中 TXA2 生成。 图 Pt 不能合成 COX，Asp 对其抑制作用可持续
6、 57d。而对 EC 的 COX 的抑制作用仅11.5d。Asp 在进入体循环前发生脱乙酰作用,致 COX-!失活。(2) 白细胞对激活 Pt 的抑制作用：与白细胞介导的 NO/cGMP 依赖机制有关。b.防治 AS 性心脑血管病：3(1)抗 Pt 聚集(2)抗血栓形成(3)改善受损血管 EC 功能：Ach 的扩血管作用(4)保护 LDL 免被氧化应用:主要治疗冠心病和缺血性脑血管病。不仅在抗栓疗法中居重要地位,亦是 AMI 溶栓治疗中必不可少的辅助药物。1慢性稳定性心绞痛：瑞典 SAPAT 研究 2000 名稳定性心绞痛患者服 Asp75mg/d，发生AMI 和猝死较对照组34%。2不稳定性
7、心绞痛：5 项临床研究，总人数 3000 余名，服 Asp75mg/d1300 mg/d，3 个月或 1 年，AMI 发生率和猝死率约50%。Asp 对不稳定心绞痛的疗效显著优于肝素，两药并用优于 Asp 单用。3AMI（1）治疗 Asp 为 AMI 溶栓治疗的常规辅助药。 ISIS-2 试验（17000 例） ，Asp162.5mg/d服 1 个月，能显著血管性死亡率，未重度出血并发症。单用链激酶可降低血管性死亡率25%，并用 Asp 则42 %。另对 32 个临床试验的分析，Asp 显著冠脉再闭塞率和缺血性事件的再发生率。（2）二级预防 70000 名心血管高危患者用 Asp 治疗，非致死
8、性心梗的危险性1/3，血管性死亡危险性1/6。Asp 与双嘧达莫并用，疗效。20000 名有 MI 病史者经 Asp 治疗2 年，血管性事件的危险性。（3）一级预防 4084 岁健康男性 22000 人，服 Asp（325mg/d，隔日一次）5 年预防AMI 试验结果，Asp 非常显著 50 岁以上人 MI 发生的危险性，但死亡率未降低。5000名男性服 Asp500mg/d，观察 6 年，心血管病死亡率无变化。Asp 用于一级预防尚缺乏足够的证据。老年人若存在明确的心脏危险因子，可在医生指导下长期服用 Asp。4缺血性脑卒中和短暂性缺血发作（1）急性期治疗 IST、CAST 试验证实，Asp
9、 可显著脑卒中患者再次发生脑血管意外，以及以死亡和非致死性脑卒中为综合终点的危险性，并不出血性脑卒中危险性。（2）二级预防 脑卒中或短暂性脑缺血发作者长期服 Asp 可脑卒中再发生的危险性，非致死性脑卒中和血管性事件亦。小剂量 Asp 与双嘧达莫合用，疗效。（3）一级预防 尚无定论。据报道，Asp 对预防缺血性脑卒中无益，反可出血性脑卒中发生的危险性。5血管手术后维持血管通畅 冠脉搭桥术后 12h 内服 Asp100mg/d，连服 1 年。PTCA 术后 24h 开始 Asp100mg/d，连服 1 年以上。临床应用剂量：欧美国家心脏血管学会推荐剂量：急性治疗（AMI、不稳定心绞痛、血栓闭塞性
10、脑卒中） 开始 160325mg/d, 以后75160mg/d。心脑血管病二级预防：160325mg/d心脑血管病一级预防：未确定，高危者 75160mg/d国内常用量：AMI 150300mg ；预防 50mg/d禁忌证：哮喘、胃溃疡、胃肠道出血、血友病、视网膜出血及 CHF。TXA2合成 酶抑制 剂和 TXA2/PGH2受体阻断药达唑氧苯（dazoxiben ）4作用：选择性抑制 TXA2 合成酶， TXA2 合成，PG 内过氧化物及 PGI2 生成。特点：对 AA 诱导的 Pt 聚集作用弱。对心绞痛等的疗效弱于 Asp。Sulotroban（BM13177 ）TXA2 受体阻断药，对 A
11、A、胶原和 TX 类似物诱导的 Pt 聚集有抑制作用，轻度延长出血时间。可保持冠脉搭桥术后血管通畅，显著血管堵塞率。但作用时间短，活性中等。利多格雷（ridogrel）抑制 TXA2 合成酶兼阻断 TXA2 受体，作为溶栓辅助药，不优于 Asp。. 增加t 内 cAMP 的药物特点：抗 Pt 作用强，对多种诱导剂引起的 Pt 聚集和释放都有抑制作用。尚可抑制血小板激活初期的变形和 Pt 的粘附性。依前列醇钠（前列环素，prostacyclin ）作用：是活性最强的 Pt 聚集内源性抑制物，并抗血栓形成及扩血管（ A） 。作用快、短（5min） 。机制：与 Pt 膜特异受体相互作用，激活 AC，
12、促进 cAMP 生成。应用：1. 体外循环防微血栓形成和出血倾向。2. 气雾吸入法治疗肺动脉高压。不良反应：低血压。Iloprost (ciloprost , ZK36374)特点:1.抗 Pt 作用强于扩血管2.可静滴或口服,消除 t1/2 为 30min3.主要治疗外周动脉疾病。小腿缺血者约 40%60% 用药后静止痛 ,皮肤溃疡渐愈合,60%90%疗效较久。缓解血栓闭塞性脉管炎腿部疼痛和促进溃疡愈合优于 Asp。减少雷诺氏症缺血发作次数,减轻手指损伤,疗效同硝苯地平。前列腺素 E1(PGE1)PGE1 与 PGI2 作用于 Pt 同一受体, 抗 Pt 聚集，并抗血栓形成。亦抑制凝血及促纤
13、溶。用于伴有间歇跛行的外周血管病。双嘧达莫(dipyridamole, 潘生丁)作用:1.抑制 Pt 粘附于受损血管壁, 优于 Asp2.高剂量cAMP, Pt 内 Ca2+而抗 Pt 聚集, 弱于 Asp3.体内抗血栓作用强4.扩张冠脉机制:1.抑制 PDE, cAMP2.内源性 PGI2 活性3.抑制腺苷再摄取, 腺苷活性。腺苷激活 AC, cAMP 应用:1.人工心瓣膜 与 Asp 或华法林合用防血栓栓塞。2.周围血管病 与 Asp 联用疗效高于单用 Asp。3.不能耐受 Asp 的患者。4.脑卒中和短暂性脑缺血发作。. 抑制 ADP 活化 Pt 的药物噻氯匹定(ticlopidine)
14、作用:1.强效抗 Pt 聚集,生效慢(6 72h 生效,56d 达高峰), 持续长( 停药后维持数天)。52.抗血栓 抑制大鼠实验性血栓形成优于 Asp。机制:抑制 Pt 膜 ADP 受体(P2 AC),阻抑 ADP 诱导的 AC 活性抑制, cAMP。ADP 受体为多个嘌呤受体,其中 P2 受体可分为 P2X1 和 P2Y1P2Y1 又分为 P2PLC 和 P2ACP2X1 与膜离子通道有关，影响 Ca2+内流P2PLC 与膜磷脂 C 激活,Pt 变形和胞内 Ca2+有关P2AC 与 AC 抑制和 Pt 聚集有关应用:血栓栓塞性脑血管病二级预防 ,可脑卒中和 MI 发生。起效慢(250mg,
15、Bid,2 4d 生效,811d 作用最强,1421d 血浓度稳定)。不宜用于 AMI 溶栓前。不良反应:粒细胞减少(2.4%),血小板减少性紫癜(0.02%)等。氯吡格雷(clopidogrel)特点:1.抗 Pt 强于噻氯匹定2.抗凝血3.降低血液纤维蛋白原水平和粘稠度4.生效快(2h,37d 达峰值),不良反应少。 血小板膜糖蛋白b/a 受体阻断药GPb/a 单克隆抗体阿伯西马(abciximab)作用:1.抗血栓 强于 Asp 和肝素2.剂量依赖性地,不可逆地Pt 聚集 0.2mg/kg,80%b/a 受体被阻断应用:PTCA 辅助药预防急性缺血性并发症;AMI 预防冠脉血栓再形成;不
16、良反应:出血并发症(14%),血小板减少症(5.2%)。RGD 多肽Eptifibatide结构中含 KGD 三肽,与 GPb/a 受体高特异性结合。抗 Pt 聚集强、快(5min 达峰值)、短(停滴后 2恢复)。应用：1.PTCA 辅助用药 6400 例大规模临床研究,死亡率和 AMI 发生率。2. AMI 溶栓辅助用药 增加冠脉流量,改善 ST 段抬高。3.不稳定心绞痛 与 Asp、肝素并用。10900 例临床研究,心脏缺血危险率显著降低。(三)溶血栓药为内源性或外源性纤溶酶原激活剂,直接或间接激活纤溶酶原转化为纤溶酶,降解血栓中的纤维蛋白,使血栓溶解。链激酶(streptokinase,
17、 SK)作用: 间接激活纤溶酶原SK-纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶特点:1.治疗 AMI 疗效好,症状出现 4h 内静谪,病死率可35%62.溶栓无选择性,易致出血3.有抗原性,过敏反应 5.8%尿激酶(urokinase, UK)作用:直接激活纤溶酶原特点:1. 溶栓无选择性,易致出血2. 无抗原性3.t1/216min,作用短暂用于 AMI、急性肺栓塞、脑血栓和周围血管血栓病阿尼普酶(anistreplase)又称茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物 (Anisoylate plasminogen streptokinase activator complex, APSAC)特点:作用时间较长, t 1/260min,溶栓只需一次 iv,适用于 AMI 发病后入院前及早在家中治疗。组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA, alteplase)为纤维蛋白选择性纤溶酶原激活剂,无纤维蛋白存在时,对纤溶酶原激活活性很低,对血栓的纤溶活性强,对血循环中纤维蛋白原的降解作用弱,出血少。广泛用于 AMI 治疗,冠脉再通率为 78%85% 。亦用于肺血栓栓塞,57%患者得到明显改善。第三代溶栓药 表
