1、李冬2016/10/26口服固体缓释制剂 工艺2Why oral modified release?为什么开发控释制剂Drivers for modified release 研发缓释制剂的驱动力Reducing side-effects减少副作用 Therapeutic efficacy疗效 Prolonging action延长作用时间 Optimizing performance优化产品性能Life-cycle management产品的生命周期管理 Minimizing variability最小化差异 Challenging API有挑战性的 APIBypassing IP hurd
2、le绕过专利壁垒Improving patient compliance提升患者的顺应性 缓释制剂概述3 Modified release dosage forms 缓释剂型的定义与速释制剂的给药途径相 同，但以一定的速率或在特定部位释放药物活性成分的制剂。 Delayed release dosage forms迟释剂型The release of the active substance is delayed for a predefined period after administration or application of the dosage form and then rel
3、eases as a conventional dosage form resulting in a lag time without any change in other pharmacokinetic parameters. Sustained release = Extended release = Prolonged release dosage forms持续释放 =扩 展释放 =延长 释放剂型Dosage forms showing a slower release than that of the conventional release dosage form adminis
4、tered by the same route. Multiphasic or programmed release dosage forms 多相或编程释放剂型e.g. pulsatile release: intended to deliver a burst of drug release at specific time intervals.biphasic release: first phase of drug release = fast release dose fraction, second phase = extended release Site-specific re
5、lease = targeted release dosage forms 靶点释放 =目标释放剂型Types of modified release dosage forms 控释剂型的种类definitions based on EMA guidelines EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1 and EMA/CHMP/QWP/428693/2013 缓释制剂概述哪些种类的 API会从缓释制剂开发中收益 ?e.g. APIs with fast elimination APIs with small therapeutic window APIs that so far h
6、ave to be dosed frequently, e.g. several times per day very hydrophilic and well soluble APIs where the kinetics are to be controlled almost every API can potentially benefit,depending on the indication andformulation target4缓释制剂概述5Concerning Points for development of sustained release dosage form缓释
7、剂 型研发的关注点1. 1.Simply and reproduced manufacture process简便的可重现的生产工艺2. Consistent behavior of API release with various compression forces在不同压片压力下的稳定的 API释放行为3. Consistent behavior of API release over broad pH range在宽泛的 pH范围下稳定的 API释放行为4. Patient compliance 专利合规性5. No dose dumping risk 无剂量突释的风险6. Stabi
8、lity 产品稳定性缓释制剂概述6缓 释制剂是在一段较长时间内以需要的浓度来释放药物的。因此，其含有超过单剂量配方的大量药物 。剂量突释 :在短时间内从控释制剂里释放出大量药物的现象 .*What is dose dumping?什么是剂量突释 grinding/cr tampering 其他药品干扰 ushing 磨损 /压碎 dose division分剂量 pH / food effectpH/食品影响 dissolved in or taken with alcoholic beverages 溶于酒精饮料或与酒精饮料相互作用剂 量突释是控释制剂的一个热点话题 !*definition
9、 based on EMA draft guideline EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1 and Meyer, R. J. and A. S. Hussain (2005). Awareness Topic: Mitigating the Risks of Ethanol Induced Dose Dumping from Oral Sustained/Controlled Release Dosage Forms. FDAs ACPS Meeting, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug
10、 Administration.缓释制剂概述配方开发7口服缓释固体制剂的主要挑战 生产 性能 : 可靠的生产工艺 可重 现的产品质量与性能 Quality by Design质量源于审计 : 通过控制风险与变量的源头来确保质量 成本 : 简单与高性价比的工艺 时间 : t最大化单位时间的产出 时间 : 在有限的时间内开发出高品质的配方 成本 : 预算总是有限的 性能 : 原料 药与最终直接的独特的释放性质 可重现的产品品质 前瞻性思考 : 符合生产的需求缓释制剂概述1Approaches to sustained release 实现 缓释的途径Functional coatings 功能性包
11、衣释放控制步骤 : 通过对 药 品进行 包衣达到缓释的效 果 ； 成膜控制 Benefits 优点 performance adjustable (coating type, layer thickness, pores)释放可调节（包衣类型、膜厚度、孔径）delayed“ release possible 迟释成为可能 Drawbacks 缺点 additional process step costs 额外的工艺导致成本上升 batch-to-batch consistency (layer/pore homogeneity)批间 一致 性（膜层 /孔径的均匀性） risk of dose
12、 dumping 剂量突释的风险 crushing/division of tablet by patient (dose adjustment)患者对药品进行碾碎或分解（分剂量） gaps in coating layer 包衣 层之间的缝隙 pH variability in gastrointestinal tract 消化系统的 pH值差异 potential for alcohol-induced dose dumping 酒精诱发的剂量突释8技 术 概述2Approaches to sustained release 实现 缓释的途径Matrix systems 骨架片释 放控制步
13、骤 : 通过骨架溶解或溶蚀的方式达到缓释的效果；骨架控制 Benefits 优点 performance adjustable (polymer type, grades thereof, quantity) 释放可调节（聚合物种类，粘度等级，用量） generally lower risk of dose dumping（剂量突释的低风险） dosage forms divisible (dose adjustment)剂量可分（剂量可调节） Drawbacks 缺点 polymers usually used are naturally derived quality and perfor
14、mance variabilities 常用聚合物为天然产品的衍生物（质量与性能有差异） potential for alcohol-induced dose dumping, depending on polymer type 根据聚合物的种类，有潜在的酒精引起的剂量突释 one single polymer does not suit all drugs某一单一的聚合物不能适用于所有药品9技 术 概述10主要的缓释制剂工艺路线通过简单和经济的工艺持续地节省工艺成本湿法制粒药 片混合加 入粘合剂制粒干燥过筛混合压片直接压片药片混合压片包衣药片包衣片湿法或直接压片包衣制微丸药片 / 胶囊混合加
15、 入粘合剂干燥灌 装胶囊或压片挤出滚圆技术概述湿法制粒可 能减少 6个 额 外工序总 成本可能 节 省 75%*Compression to tablets 1. Weighing of ingredients2. Blending of ingredientsTOTAL 直接 压 片0.4 1.00 /kg0.2 1.50 /kg0.6 2.50 /kgProcess cost(/kg)*1. 配料2. 物 料混合3. 湿法制粒准 备4. 制粒5. 湿整粒6. 干 燥7. 干整粒8. 额 外的工序TOTAL 11工艺成本对比 : 湿法制粒 vs. 直接压片*取决于配方和工 艺0.4 1.00
16、 /kg0.2 1.50 /kg0.5 0.75 /kg1.0 2.00 /kg0.3 0.70 /kg1.5 3.00 /kg0.3 0.70 /kg0.3 0.70 /kg4.7 10.35 /kgProcess cost(/kg)*工 艺 成本的 测 算是基于可 获 得的生 产 数据和 个 人 经验技术概述12技 术 概述主要的缓释辅料亲水性聚合物是最典型的用语骨架片的缓释辅料 : 天然聚合物 e.g. guar gum瓜尔胶， Arabic gum 阿拉伯胶 半合成产品 ： HPMCs， Ethyl Cellulose 全合成产品 : Polyvinyl alcohols (PVAs)
17、聚乙烯 醇，聚氧乙烯（ PEO)服 用固体缓释制剂后 :1. 药品通过水合作用形成凝胶层 (润湿 ,凝胶形成 ,溶胀 ) 2. 通过骨架孔道溶解 API（与其他辅料配合）3. 通过凝胶古交将溶解的 API扩散出来4. 同 时凝胶表面发生侵蚀5. 关键：形成骨架的聚合物均匀地分布Mode of action in SR matrix tablets 缓释骨架片的释放行为13技 术 概述主要的缓释辅料亲水性聚合物是最典型的用语骨架片的缓释辅料 : 天然聚合物 e.g. guar gum瓜尔胶， Arabic gum 阿拉伯胶 半合成产品 ： HPMCs， Ethyl Cellulose 全合成产品
18、 : Polyvinyl alcohols (PVAs)聚乙烯 醇，聚氧乙烯（ PEO)服 用固体缓释制剂后 :1. 药品通过水合作用形成凝胶层 (润湿 ,凝胶形成 ,溶胀 ) 2. 通过骨架孔道溶解 API（与其他辅料配合）3. 通过凝胶古交将溶解的 API扩散出来4. 同 时凝胶表面发生侵蚀5. 关键：形成骨架的聚合物均匀地分布Mode of action in SR matrix tablets 缓释骨架片的释放行为14技 术 概述亲水缓释骨架系统配方中的变量影响药物释放速率的变量有很多 : API的种类（ BCS分类） ,填充剂，聚合物（溶解性，粒径，粘度等） API在聚合物中的释放速
19、率 压力 -片剂硬度 -孔隙率 剂型的尺寸（片径 n=3案例分析01020304050607080901000 2 4 6 8 10 12% of propranolol HCldissolvedTime hParteck SRP 80 示范配方 主压力 10 kN 硬度 150 NParteck SRP 80 示范配方 主压力 20 kN 硬度 278 NParteck SRP 80 示范配方 主压力 30 kN 硬度 318 N市售产品25Case study 1 与市售产品对比释放曲线理想的配方工艺应表现 出与市售产品非常类似的释放曲线 .Dissolution procedure:US
20、P Apparatus 2 (Paddle Apparatus),900 mL phosphate buffer pH 6.8, 50 rpm,37 C, detection wavelength 214 nm; n=3市售产品含有 160 mg of API，与含有 ParteckSRP 80示范配方相同 .该产品是含有缓释微丸的硬胶囊 .案例分析26Case study 1 无乙醇引起的剂量突释01020304050607080901000 2 4 6 8 10 12% ofpropranololHCldissolvedTime hParteck SRP 80 example formul
21、ationHCl 0.1 MParteck SRP 80 example formulationHCl 0.1 M / Ethanol95 / 5 % (v/v)Parteck SRP 80 example formulationHCl 0.1 M / Ethanol80 / 20 % (v/v)Parteck SRP 80 example formulationHCl 0.1 M / Ethanol60 / 40 % (v/v)在 12小时的体外溶出试验中，即使 在 40 % (v/v)的乙醇溶出介质中，仍无剂量突释效应 .Dissolution procedure:USP Apparatu
22、s 2 (Paddle Apparatus),900 mL HCl/Ethanol medium, 50 rpm,37 C, detection wavelength 214 nm; n=3Samples used: tablets compressed at 20 kN案例分析27Case study 1 无 pH引 起的剂量突释01020304050607080901000 2 4 6 8 10 12% ofpropranololHCldissolvedTime hParteck SRP 80 example formulationHCl 0.1 MParteck SRP 80 examp
23、le formulationHCl buffer pH 1.2Parteck SRP 80 example formulationPhosphate buffer pH 6.8Parteck SRP 80 example formulationpH shiftHCl 0.1 M (2h) Phosphate buffer pH 6.8在不同的 pH条件下 ，理想的配方工艺应表现出稳 定的体外释放行为 .Dissolution procedure:USP Apparatus 2 (Paddle Apparatus), 900/1000 mL medium, 50 rpm, 37 C, detec
24、tion wavelength 214 nm; n=3Samples used: tablets compressed at 20 kN案例分析28Case study 1 稳定性数据01020304050607080901000 2 4 6 8 10 12% of propranolol HCldissolvedTime hParteck SRP 示范配方t=0Parteck SRP 示范配方25C/60 % rH,密闭Parteck SRP 示范配方 25C/60 % rH, 敞口Parteck SRP 示范配方 40C/75 % rH,密闭Parteck SRP 示范配方 40C/75
25、% rH, 敞口理想的配方工艺 应，即使在非常严苛的条件下，样品片的溶出曲线依然没有明显的变化 .Dissolution procedure:USP Apparatus 2 (Paddle Apparatus),900 mL phosphate buffer pH 6.8, 50 rpm,37 C, detection wavelength 214 nm; n=3Samples used: tablets compressed at 20 kNStorage conditions:glass bottles open or closed at 25C/60% rHor 40C/75% rH f
26、or 4 months案例分析该试验测试配方是否对润滑剂敏感29Case study 1 润滑剂敏感性检测6315027831849701491763479190222316513016501002003005 10 20 30Tablethardness NCompression force kN0.5 % Parteck LUB MST 3.0 % Parteck LUB STA1.0 % Sodium stearyl fumarate 2.0 % TrimyristinRelease profilesTablet hardnesses01020304050607080901000 2 4
27、 6 8 10 12% of propranolol HCldissolvedTime h0.5 % Parteck LUB MST 3.0 % Parteck LUB STA1.0 % Sodium stearyl fumarate 2.0 % TrimyristinUSP App. 2, 900 mL phosphate buffer pH 6.8, 50 rpm, 37 C, 214 nm; n=3Samples used: tablets compressed at 20 kNTablet hardness was measured with n = 20案例分析口服固体缓释制剂配方工艺考察点32 性能1 工艺性能 法规 高性价比的工艺 生 产 稳定性 对 API的适应性 在宽泛的主压力和片剂硬度范围内表现出稳定性释放行为 在含乙 醇 和不同 pH条件下 的 稳 定性能 QbD：关键工艺参数可控 验证 ：产品质量重现性好 注 册：配方工艺安全可靠30* Shown in combination with MCC* shown in-vitro
