1、药用高分子材料的降解,人体是一个极其复杂的生理环境 , 存在着影响药用高分子材料性能的各种因 素。药用高分子材料在生物体内的组织反应与材料本身的化学组成 , 高次结构以及表面特征等因素有关。生物稳定性好的材料长时间在体内埋植能形成一个稳定的结构状态 , 对生物体一般不会产生太大的影响, 如聚甲基丙烯酸甲酯 ( 有机玻璃 ) 就属于这一类。但仍有相当多的聚合物处于代谢、呼吸、酶催化反应之中 , 很难保持原来的化学、物理、力学性能而产生降解。,表 3-1 某些药用高分子材料埋植后的强度变化 (时间为17 个月后) 材料 抗拉强度 /kgcm-2 伸长率 /% 聚乙烯 135.7 (189.8 )
2、420(780) 聚四氟乙烯 201.5(207) 320(250) 尼龙 365.6(653.9) 140(550) 硅橡胶 65.4( 66.8) 800(800) 聚己内酯 80.0 (280.0) 0(-) 聚乳酸 0(360) 0(-),再如, 聚乙烯醇多孔海绵体修补材料会被人体结构组织侵入, 出现钙沉积变硬;硅橡胶心脏瓣膜小球会被体内的类酯 ( 如胆固醇 ) 溶胀变性。外消旋聚乳酸一般在不到半年的时间被机体完全降解、吸收 , 聚己内酯则需要 3 年甚至更长时间。由此可见, 生物降解、老化问题实际上是生理组织对材料的作用问题 , 生理环境之所以会 对植入材料产生重大影响 , 其原因大
3、致有三 : 1. 由于生理体液主要是水解反应所引起的材料降解、交联或相变 , 从而导致材料性能改变。2. 由于形成自由基, 引起氧化反应 ( 氧化降解 ), 导致材料性能改变。 3. 由于酶的催化作用导致材料性能改变。然而这些因素对材料的作用还是由材料本身的结构所决定的。,药用高分子材料分为生物降解型和非生物降解型两大类。生物降解型是按照药物释放的要求, 在规定的时间内药用高分子材料逐步降解; 非生物降解型是药物高分子材料在体内基本不降解, 而长期在体内滞留或到一定时间后用手术方法取出。,-、降解研究设计原理 分析药用高分子材料在正常使用情况下是否会降解, 对材料的安全性评价是十分重要的。对药
4、用高分子材料都进行降解研究难度很大, 因此对哪些情况应考 虑有必要进行降解研究 , 哪些情况可不必进行降解研究作了原则规定。 ( 一 ) 应考虑降解研究的情况 1. 材料会被生物体吸收 ; 2. 长期在体内使用 ( 大于 30d), 可能有明显的生物降解 ; 3. 材料与人体接触时 , 可能有毒性物质释放。,( 二 ) 可不必进行降解研究的情况 1. 在预计使用中 , 对某种药用高分子材料的降解产物的安全性评价有大量的研究数据 ; 2. 某种药用高分子材料已具有长期的安全临床使用历史。 在设计降解评价方法时应考虑材料的化学特性、物理特性、材料与药物的作用和使用时间、部位及局部环境等因素。若能检
5、索到相应的标准与文献中通用推荐的方法 , 应优先考虑采用规定的降解产物定性和定量的方法。,由于研究降解问题比较复杂, 设计实验方案尤为困难。目前大都先采用体外 的方法进行试验 , 随后再进行体内实验 , 并研究体内外实验的相关性。体外方法重 要的有 3 种 : 在模拟体液中 ; 在氧化剂溶液中 ; 在含有酶、磷脂的溶液中进行 加速实验或进行实际时间试验。下图为体外降解评价示意图:,图 3-1 体外降解评价示意图,二、研究方案,( 一 ) 降解研究方案的制定,降解研究方案的制定主要包括确定降解产物的分析方法 , 以及通过这些方法,对降解产物的研究 :,1. 降解产物化学和物理化学性能 ;,2.
6、降解过程中材料及裂解物的表面形态 ;,3. 降解产物的生物性能及生物化学性能。,降解产物释放的程度和速度取决于在表面降解产物的浓度、从材料内部向表,面的迁移速率、产物在生化媒介的溶解性、生化媒介的流动状态等 O,材料在降解过程中产生的降解产物可能是颗粒状的 , 也可能是可溶性的化合物。,需要采用适当的方法对它们进行定性 , 并在研究报告中对采用的方法加以说明 Q,若对降解产物进行生物学评价 , 应考虑材料中原有的其他物质 ( 如残留单体、,催化剂、填料等 ) 的影响。,( 二 ) 降解研究中应考虑的问题,如果缺少有关材料降解或潜在降解产物的生物反应方面的重要数据 , 那么应,考虑下列实际情况
7、:,1. 材料的基本情况分析 : 材料外形、作用与设计原理的描述 , 使用时的基本要,求和生物环境 , 材料化学组成和成分 , 材料加工工艺和灭菌方法。,2. 材料结构改变 : 材料结构发生改变会导致不同性质的降解产物 , 并使药物,控释变成崩解释放。导致材料结构发生变化的因素有 : 灭菌、植入操作、材料与组,织的相互作用等。 7,3. 物质从表面释出的因素有 : 腐蚀、溶出、迁移、解聚、脱落、剥落等。,二、研究方案 ( 一 ) 降解研究方案的制定 降解研究方案的制定主要包括确定降解产物的分析方法 , 以及通过这些方法 对降解产物的研究 : 降解产物化学和物理化学性能 ; 降解过程中材料及裂解
8、物的表面形态 ; 降解产物的生物性能及生物化学性能。,降解产物释放的程度和速度取决于在表面降解产物的浓度、从材料内部向表面的迁移速率、产物在生化媒介的溶解性、生化媒介的流动状态等.材料在降解过程中产生的降解产物可能是颗粒状的 , 也可能是可溶性的化合物。 需要采用适当的方法对它们进行定性 , 并在研究报告中对采用的方法加以说明.若对降解产物进行生物学评价 , 应考虑材料中原有的其他物质 ( 如残留单体、 催化剂、填料等 ) 的影响。,( 二 ) 降解研究中应考虑的问题 如果缺少有关材料降解或潜在降解产物的生物反应方面的重要数据 , 那么应 考虑下列实际情况 : 材料的基本情况分析 : 材料外形、作用与设计原理的描述 , 使用时的基本要 求和生物环境 , 材料化学组成和成分 , 材料加工工艺和灭菌方法。 材料结构改变 : 材料结构发生改变会导致不同性质的降解产物 , 并使药物 控释变成崩解释放。导致材料结构发生变化的因素有 : 灭菌、植入操作、材料与组 织的相互作用等。 物质从表面释出的因素有 : 腐蚀、溶出、迁移、解聚、脱落、剥落等。,
