1、中国中枢神经系统 恶性胶质瘤诊断和治疗共识 简 介,2012版：中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南，一是由恶性胶质瘤扩展到所有的胶质瘤，二是由共识升级为“指南”,2012版指南新增内容： 毛细胞型星形胶质瘤胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET）节细胞瘤节细胞胶质瘤WHO级胶质瘤（如弥漫性星形胶质瘤、少突胶质瘤和室管膜瘤等）WHO级、级中的脑胶质瘤病、髓母细胞瘤和幕上神经外胚叶瘤等,2012版：编写者增加了神经病理专家、神经影像学专家和康复专家,背 景,胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，占颅内肿瘤发病的45% 根据2007版WHO中枢神经系统肿瘤分类，III和IV级胶质瘤被称为高级别胶质瘤或恶性胶质
2、瘤，而且恶性脑胶质瘤占胶质瘤的大多数（70%以上） 常规治疗（手术、放疗和化疗）的疗效不理想,Fuller GN, et al. Brain Pathol. 2007 Jul;17(3):304-7.,胶质瘤治疗现状,国内对于恶性胶质瘤的治疗存在较大差异且不规范 众多神经外科医生重手术、轻放疗和化疗 立体定向放疗（刀、X刀等）被不恰当大量用于术后 神经外科和放疗科医生对脑胶质瘤特异性化疗药物的了解较少,恶性胶质瘤诊疗共识诞生,脑胶质瘤的规范化治疗是当今提高治疗效果的重要措施 中华医学会神经外科学会牵头，汇同来自影像学、病理学、神经外科学、放射肿瘤学等领域的专家进行编撰 2009年10月，出版了
3、中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识,共识简介,影像学诊断 病理学诊断 手术治疗 放射治疗 化学治疗,2012版：增加了“康复”和“处理原则”章节,影像学诊断,2012版：增加“低级别胶质瘤的影像学特征及鉴别”，“高级别胶质瘤和胚胎性肿瘤的影像学特征及鉴别”,2012版：详细描述了各类胶质瘤的影像学特征及强烈推荐、推荐的检查方式,病理学诊断,强烈推荐：进行IDH1/IDH2突变检测MGMT检测，1p/19q 杂合性缺失。 反映了这两年的转化医学进展 推荐：对毛细胞型星形细胞瘤进行KIAA1549-BRAF融合基因检测,2012版：将WHO 分类（2007版）进行表格化描述，使读者对神经上皮
4、肿瘤的病理学全貌有所认识。,中国中枢神经系统 恶性胶质瘤诊断和治疗共识 手术部分简介,手术目的,安全前提下最大限度切除肿瘤 降低肿瘤细胞负荷，为辅助放化疗创造有利条件 明确组织病理学诊断 降低颅内压，缓解或改善神经功能障碍,2012版中增加了一条即“筛选化疗药物”,手术预后相关因素,肿瘤级别 年龄 术前神经功能状况 肿瘤切除程度 病灶部位和数量 原发或复发,手术策略,最大范围安全切除肿瘤 适用条件：局限于脑叶的原发性高级别胶质瘤（WHO IIIIV）和低级别胶质瘤（WHO II）切除原则：以最小组织和神经功能损伤获最大肿瘤切除 显微神经外科技术 以脑沟、脑回为边界 沿肿瘤边缘白质纤维束走向作解
5、剖性切除,强烈推荐,不能全切除者：肿瘤部分切除/活检，适用于 优势半球弥漫浸润性生长 病灶侵及双侧半球 老年患者（65岁） 术前神经功能状况较差（KPS70） 脑内深部或脑干部位的恶性脑胶质瘤 脑胶质瘤病 肿瘤部分切除比活检具更高的生存优势,手术策略,手术策略,活检 开颅手术活检适用于位置浅表或接近功能区皮质的病灶 立体定向（或导航下）活检适用于位置更加深在的病灶,术后切除程度评估,手术后早期（72小时）复查MRI 以手术前和手术后影像学检查的容积定量分析为标准，评估胶质瘤切除范围 高级别恶性胶质瘤的MRI的T1WI增强扫描是目前公认的影像学诊断“金标准” 低级别恶性胶质瘤宜采用MRI的T2W
6、I或FAIR序列影像不具备复查MRI条件的单位，于术后早期（72小时）复查CT,强烈推荐,手术辅助新技术,IGS新技术有助于最大范围安全切除肿瘤 常规神经导航 功能神经导航 术中神经电生理监测技术 皮层功能定位 皮层下刺激神经传导束定位 术中MRI实时影像神经导航荧光引导显微手术 术中B超影像实时定位,2012版：可推荐中增加了“术前及术中DTI和BOLD-fMRI”,中国中枢神经系统 恶性胶质瘤诊断和治疗共识 放疗部分简介,2012版：增加了“低级别胶质瘤、大脑胶质瘤病、室管膜瘤和髓母细胞瘤的放疗”,大脑胶质瘤病,2012版中专门叙述有关大脑胶质瘤病的放射治疗，这在其他国家的胶质瘤指南中是缺
7、憾，因而也是2012年版指南的亮点之一。,低级别胶质瘤和室管膜瘤,2012版：对于低级别胶质瘤，室管膜瘤，以往其他国家的指南中叙述较少，本专题中对相关的循证医学证据收集全面，由此得到的推荐治疗方案与国际主流的方案相符合。,髓母细胞瘤,2012版：对于髓母细胞瘤的放射治疗，本专题首先按照国际公认标准进行髓母细胞瘤的高风险及低风险人群分类，然后收集较全面的循证医学证据，得出强烈推荐及推荐治疗的意见。,常规分割X线外照射,术后2-4周尽快开始放疗常规分割（1.8-2.0Gy/次，5次/周）6-10MV X线的外照射 标准剂量为60Gy/30-33次3D-CRT(三维全方位肿瘤立体放疗)或IMRT （
8、Intensity Modulated Radiation Therapy调强放疗）SRS(X-刀，Y-刀)作为恶性胶质瘤术后首选治疗方式,强烈推荐,术后尽早放疗能有效提高疗效,Irwin C, wt al. J Neurooncol. 2007 Dec;85(3):339-43.,术后放疗延迟时间越长，患者生存期越短,放疗总剂量 标准剂量：54-60Gy，分割30-33次,Walker等对按脑瘤协作组（Brain Tumor Cooperative Group，BTCG）方案治疗的420例患者数据进行了剂量-效应的分析，总剂量从50Gy提高到60Gy时治疗组病人的中位生存期也随之从28周升至
9、42周（I级证据）1 Bleehen等分析了443例患者，结果显示：总剂量60Gy与45Gy相比，生存期有明显的优势（12个月vs9个月，P=0.007）（I级证据）2,1. Walker MD, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979;5:17251731. 2. Bleehen NM, et al. Br J Cancer 1991;64(4):769774.,增加肿瘤照射剂量不能获益,多数研究表明，常规放疗总剂量大于60Gy，尚未显现益处 RTOG7401/ECOG 1374研究显示，60Gy和70Gy放疗组患者的中位生存期分别为9.3和8.2个
10、月（I级证据）1 但也有少数研究显示高剂量的益处 Tanaka等开展的研究显示，采用适形放疗分为60Gy、70Gy-80Gy高剂量组，GBM的2年生存率分别为11.4%、38.4%；AA的2年生存率分别为44.1%、78.1%，5年生存率分别为14.7%、51.3%（II级证据）2,1. Nelson DF, et al. NCI Monogr. 1988;(6):279-84. 2. Tanaka M, et al. Lancet Oncol 2005;6(12):953960.,靶区确定,最初的临床靶体积（CTV1）： T1加权像肿瘤增强区域+FLAIR/T2加权像上的异常区域+外放2cm
11、 缩野推量时临床靶体积（CTV2）：T1加权像肿瘤增强区域+外放2cm肿瘤局部照射,Perez, Bradys. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th Edition.726.,2012版：讨论了“CTV1是否需要包全瘤周的水肿区”。推荐“CTV1为MRI T1增强图像显示的术后残留肿瘤和（或）术腔+外扩2 cm”“CTV2为MRI T1增强图像显示的术后残留肿瘤和（或）术腔+外扩1 cm”,局部照射与全脑照射疗效相当,2003年一项前瞻性随机对照试验证实，对于恶性胶质瘤患者，局部照射和全脑照射的治疗结果无显著性差异（I级证据）,
12、Phillips C, et al. Radiotherapy and Oncology. 2003;68:23-26.,总生存曲线,同步放化疗,GBM： 替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化疗，并随后行6个周期的TMZ辅助化疗MGMT启动子甲基化者获益更多,强烈推荐,同步放化疗,AA、AO和AOA ： 替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化疗，并随后行6个周期的TMZ辅助化疗1p和19q同时缺失的病人对放疗和化疗更敏感，预后更好 AA间变性星性细胞瘤；AO间变性少枝胶质瘤； AOA间变性星形少枝胶质瘤,假性进展,假性进展是放疗后出现的与治疗相关的影像学变化，与肿瘤进展无关 TMZ同步放
13、化疗后假性进展的发生率增加，出现假性进展的时间提前 假性进展和复发鉴别困难，需特别关注,假性进展发生率,替莫唑胺同步放化疗的假性进展发生率高于单纯放疗 单纯放疗后有9%的患者发生假性进展1 替莫唑胺同步放化疗分别有21%和31%的患者出现假性进展2,3,1.de Wit MC, et al. Neurology 2004;63: 53537. 2.Brandes AA, et al. J Clin Oncol 26:2192-2197, 2008. 3.Taal W et al. Cancer. 2008; 113:405-10.,假性进展和疾病进展的区别,MR灌注、MRS、DWI、FDG-P
14、ET对假性进展和肿瘤进展的鉴别帮助不大 新的带氨基酸的示踪剂如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸对其鉴别有帮助 临床症状和体征不能预测复发和假性进展 强调医生临床经验的重要性,替莫唑胺联合放疗后 出现早期疾病进展的处理,如患者在化/放综合治疗后发生无临床症状的进展性病变，原则上应继续使用替莫唑胺辅助化疗 如患者有临床症状，或增强病变短期快速增大应考虑活检或手术,中国中枢神经系统 恶性胶质瘤诊断和治疗共识 化疗部分简介,2012版：分为“新诊断恶性胶质瘤、低级别胶质瘤、儿童胶质瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤的化疗”。,低级别胶质瘤的化疗,2012版：对于成人低级别胶质瘤而言，本专题按照国际公认标准进行
15、了高风险及低风险分类，并收集相对较多的III期临床试验 结论，得出推荐意见。,2012版：儿童胶质瘤与成人胶质瘤有明显不同的治疗方案，许多为循证医学I级证据，本专题成分呈现了近些年来III期临床试验的结果，并由此得出强烈推荐及推荐意见。,儿童胶质瘤的化疗,室管膜瘤的化疗,2012版：髓母细胞瘤（儿童）与（成人）有不同的治疗方案，且儿童的临床III期药物试验结果被公认后，再将其修改调整后用于成人。本章节强烈推荐方案与推荐方案有循证医学证据，并与放疗结论相一致。,化疗前在保留脑功能的前提下，尽量减轻肿瘤负荷 联合化疗 术后尽早开始化疗，并可与放疗同步进行化疗 剂量密度原则(充分化疗原则） 合理的化
16、疗疗程，并注意保护患者的免疫力 根据化疗药物敏感试验或分子病理试验结果，指导化疗药物的选择 注意化疗药物与抗癫痫药物之间的相互影响 对于癫痫患者，应对其抗肿瘤药物的剂量进行调整,胶质瘤化疗的基本原则,胶质瘤化疗药物概况,代表药物为洛莫司汀（ Lomustine, CCNU），卡莫司汀（Carmustine, BCNU），以及欧洲及日本常用药物尼莫司汀（Nimustine, ACNU） 亚硝脲类具有高脂溶性及良好的中枢神经系统穿透力 使肿瘤细胞DNA在多位点烷基化，导致DNA交联并发生单链或双链断裂以及谷胱苷肽耗竭，最终抑制DNA修复及抑制RNA合成 主要毒副作用为骨髓抑制，这种毒性是延迟的和蓄
17、积性的，且有不可逆的肺毒性（肺纤维化）,亚硝脲类,口服烷化剂，在肝酶的代谢下生成中间体再生成活性产物氧化偶氮甲基化合物，后者使DNA甲基化从而抑制细胞分裂 可做单药化疗，但多为联合化疗PCV 的组成部分 主要毒副作用为骨髓抑制，恶心，疲乏和皮疹,丙卡巴肼,天然类抗肿瘤药物长春碱类,主要来源于长春花植物（夹竹桃科），其代表药物有长春新碱（Vincristine, VCR）和长春碱（Vinblastine, VLB），为细胞周期特异性化疗药物，主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和诱导细胞分裂中期停顿 常用于联合化疗，PVC化疗方案的化疗药物之一 具有一定的外周神经毒性,代表药物为依托泊甙，其作用机理
18、是通过干扰DNA拓扑异构酶II使得DNA单链和双链断裂，诱导肿瘤细胞停滞在G2期，另外该药还与微管蛋白结合阻止微管形成 由于该药透过血脑屏障能力较弱，故本药多作为联合化疗的一部分 该药的主要毒副作用为消化道和血液毒性,天然类抗肿瘤药物鬼臼毒类药物,替莫唑胺 新型烷化剂，具卓越药理学特性,生理pH自发水解，通过DNA甲基化诱导肿瘤细胞调亡 口服方便，生物利用度接近100% 有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶 无蓄积性毒性 耐受性良好，不良反应可预测,分子靶向药物贝伐单抗,2012版：在复发胶母细胞瘤治疗以及复发性间变性胶质瘤治疗中，已被美国FDA批准，并被NCCN指南推荐。,主要推荐
19、,联合化疗,化疗和放疗同步进行可以为恶性胶质瘤病人带来显著生存益处 多药化疗方案与单药化疗方案相比，并不能使恶性胶质瘤病人获得显著生存益处,局部化疗,局部瘤腔植入含卡莫司汀（BCNU）的生物可降解聚合物（Gliadel Wafer），显示出对新诊断的恶性胶质瘤病人的生存益处（+级证据）1 长期随访发现有着较好的预后（级证据）2 抽搐和脑水肿的发生率 10%，且脑水肿时必须再次手术去除植入物 尚未在我国上市，还没有其对国人疗效和安全性的报道,1.Westphal M, et al. Neuro Oncol. 2003;5:79-88. 2.Whittle IR, et al. British J
20、ournal of Neurosurgery. 2003;17: 352-354.,动脉用药和骨髓移植,亚硝脲类药物动脉介入疗法 尚无大规模的随机对照研究结果支持，且费用和技术要求高 骨髓移植 尚无证据表明高剂量化疗时需要常规自体骨髓移植,基因标志物,MGMT 通过MGMT指导选择化疗方案，可以明显提高近期化疗疗效，毒副反应耐受性好（IV级证据）2 尽快开展MGMT蛋白的免疫组化检测,1.Hegi ME, et al. N Engl J Med. 2005;352:997-1003. 2.张俊平，等.中华神经外科杂志. 2007;23:96-98.,2012版：明确了MGMT启动子甲基化是预后
21、因素而不是替莫唑胺化疗的预测因素。,基因标志物,MGMT 启动子甲基化 MGMT启动子甲基化的患者，其中位生存时间显著长于启动子未甲基化的患者（级证据） 1 替莫唑胺同步放化疗在MGMT 启动子甲基化的患者中治疗效果更佳 无论患者MGMT启动子甲基化或未甲基化，替莫唑胺同步放化疗效果均优于单独放疗 尽快开展MGMT启动子甲基化PCR检查,临床研究：MGMT 启动子甲基化 可预测患者生存预后,Hegi ME, et al. N Engl J Med, 352: 997-1003, 2005,临床研究：无论MGMT 启动子是否甲基化 替莫唑胺同步放化疗均比单独放疗的疗效好,Stupp R, et
22、al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,MGMT启动子甲基化,MGMT启动子未甲基化,基因标志物,染色体1p 19q对于间变性少突胶质细胞瘤和间变性少突-星形细胞瘤，若有染色体1p 19q的联合缺失，则这些病人不但对化疗敏感，生存期也显著延长,Cairncross JG, et al.J Natl Cancer Inst 1998;90:1473-9.,新诊断的多形性胶质母细胞瘤（WHO IV级）放疗同步替莫唑胺化疗(75mg/m2/d, 共6周) ，随后给予6个周期的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)辅助化疗新诊断的间变性星形细胞瘤（WHO
23、III级）放疗联合替莫唑胺或亚硝脲类化疗药物(PCV或ACNU方案),新诊断恶性胶质瘤的化疗,化疗与放疗同步进行,2005年由Stupp等组织的一项大规模国际多中心RCT研究EORTC26981：替莫唑胺（TMZ）联合放疗+续贯辅助化疗较单纯放疗可延长病人中位生存时间2.5个月，同时2年生存者的比例提高了16% (+级证据) 1 2009年Stupp等组织的EORCT26981研究跟踪随访5年结果：替莫唑胺（TMZ）联合放疗+续贯辅助化疗较单纯放疗可持续延长患者生存率，5年生存率为9.8% VS 1.9%（+级证据）2,1.Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;
24、352:987-96. 2. Stupp R, et al. Lancet Oncology. 2009;10(5):459-66.,TMZ同步放化疗显著延长患者的 无进展生存期,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,TMZ同步放化疗显著延长患者总生存期,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987-996,5年随访结果 替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益,Stupp R, et al. Lancet Onc
25、ol. 2009;10(5):459-66.,TMZ同步放化疗+辅助化疗的2年、3年、4年、5年的生存率均显著优于单独放疗,复发恶性胶质瘤的化疗,既往未接受过化疗的患者： 多形性胶质母细胞瘤（WHO IV级）放疗同步替莫唑胺化疗(75mg/m2/d, 共6周) ，随后给予6个周期的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)辅助化疗间变性胶质瘤（WHO III级）放疗联合替莫唑胺或亚硝脲类化疗药物 (PCV或ACNU方案),既往接受过化疗的患者 亚硝脲类药物方案或TMZ单药5/28天化疗后复发 肿瘤MGMT表达阳性： 不含亚硝脲类药物的方案（如DDP+ VM-26） TMZ非标准方案化疗
26、（DDP+TMZ），或小剂量单药TMZ持续方案 TMZ+CPT-11 （伊立替康） 肿瘤MGMT表达阴性： 既往未采用过的化疗方案既往用过亚硝脲类药物方案者，给予TMZ单药5/28天常规方案,复发恶性胶质瘤的化疗,既往接受过化疗的患者：非亚硝脲类药物方案和非TMZ单药5/28标准化疗后复发 肿瘤MGMT表达阳性： 既往未采用过的化疗方案，但不能是亚硝脲类药物或TMZ单药5/28天化疗 DDP+TMZ，或小剂量单药TMZ持续方案 肿瘤MGMT表达阴性： 既往未采用过的化疗方案，可以是亚硝脲类药物方案（如ACNU+VM-26， PCV方案） TMZ单药5/28天方案,复发的恶性胶质瘤化疗,替莫唑胺
27、标准方案(5 days / 28 days) 治疗复发GBM,Yung WKA, et al, British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,组织学证实 GBM 放疗 亚硝基脲化疗失败 KPS 评分 70 无立体定向或近距离放疗,（n=179）,替莫唑胺 200 mg/m2/天 或 150 mg/m2/天,6 个月无进展生存期,甲基苄肼150 mg/m2/天 或 125 mg/m2/天,随机化,研究设计,Yung WKA, et al, British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,替莫唑胺显著延长患者
28、的生存期,替莫唑胺和甲基苄肼组患者的6个月PFS分别为21%和8%。总无进展生存期结果支持替莫唑胺(风险比为1.54；P=0.008)。,Yung WKA, et al, British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,替莫唑胺显著提高复发GBM患者的缓解率,Yung WKA, et al, British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,替莫唑胺剂量密度方案 （7 day on/ 7 day off） 治疗复发GBM的疗效和安全性评估,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25
29、:3357-61.,研究设计,90例复发胶质瘤患者入组 （其中包括64例GBM、9例AA、2例AO 、9例LGG）,TMZ 150mg/m2/d d 1-7, d 15-21,q28天 12个周期,主要研究终点: GBM患者的6个月无进展生存率、总体人群的毒性,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,替莫唑胺剂量密度法的无进展生存率较高,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,MGMT启动子甲基化未显著影响患者生存,MGMT启动子甲基化状态与PFS 无显著相关性（P=0.22）,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,康复治疗,中枢神经系统胶质瘤的康复治疗在2009版共识中没有表述，为新添加内容。突出了康复治疗的必要性和重要性。,处理原则,新添加内容。对胶质瘤的诊断与治疗进行了总结。,结 语,神经外科与放疗科专家精诚合作恶性胶质瘤病人获得无限生命奇迹,谢 谢！,
