1、药品生产 质量管理要素,中国大冢制药有限公司 李量,2011.8.21,WHO对药品生产企业的分类,病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相当不错。 反应型公司：符合规定很重要，所以每次出现问题的时候我们都做大量的工作。 前瞻型公司：我们积极应对自己存在的问题并积极采取措施。 自觉型公司：符合药品GMP对于我们来讲是我们日常的生活方式。,学习新版GMP的感受,质量管理体系建设； 风险管理； 持续改进； 向国际标准看齐； 提供信任“所有行动都要有记录，没有记录的行动就没有行动”； 人员与培训； 时间紧迫。,质量管理体系,ISO9001 需要证实其有能力稳定地提供满足顾客和适用法规要求的产品；
2、通过体系的有效应用，包括持续改进体系的过程以及保证符合顾客与适用的法定要求，旨在增强顾客满意。 ICH Q10 建立、实施和维护一个体系，使得销售的产品具有满足病患、健康保健专家、管制部门（包括符合管制文件）和客户要求的质量属性。 2010版GMP 第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。,质量体系的要素,QMS
3、,验证管理,偏差管理,变更控制,CAPA,风险管理,年度回顾,供应商管理,文件管理,培训管理,过程控制,投诉、不良 反应、召回,自检,风险管理,2011.8.21,中国大冢制药有限公司,2010版GMP 对质量风险管理的要求,第四节 质量风险管理 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。,风险,所有类型和规模的组织都面临内部和外部因素的影响，使得它不能确定是否及
4、何时实现其目标。这种对一个组织的目标影响的不确定性既是“风险”。（ISO 31000） “风险”是危害发生的可能性和严重性。（ICH Q9）,风险种类,企业面临的风险：市场风险产品风险经营风险投资风险外汇风险人事风险,体制风险 并购风险 自然灾害风险 公关风险 政策风险 外交风险,风险的处置办法,回避风险风险过大时。 减少风险无法回避，力求减少。 接受风险量力而行，承担风险。 转移风险,ICH Q9,ISO 31000,a）创造并保护价值 b）整个组织流程的组成部分 c）决策的一部分 d）明确涉及的不确定性 e）系统的、有组织的、及时的 f）基于适当的有效信息 g）定制的 h）考虑人力和文化因
5、素 i）透明的、包容的 j）动态的、迭代的、适应变化的 k）利于组织持续改进,沟通与协商,监视与回顾,环境建设,风险识别,风险分析,风险评价,风险处理,风险评估,流程,指令与承诺,设计风险 管理的框架,对框架进行 监视与回顾,实施风险 管理,对框架 持续改进,框架,15,constant ratios,死亡事件,重大事故,轻微事故,经验教训,夯实金字塔基础是解决金字塔顶部问题最有效的方式,风险管理,风险管理 风险排除,质量风险管理是在整个产品生命周期内对药品的质量风险进行评估、控制，交流和审核的系统。（ICH Q9）,质量风险管理,进行质量风险管理,管理框架建立风险评估小组、工作流程。 人力资
6、源专业技术人员库 培训提高专业知识与风险意识及风险工具的使用,工作流程,风险识别（风险点）,根据依据无菌制剂的特点重点关注防止微生物、热原或细菌内毒素、微粒污染厂房设备生产工艺无菌检查物料和中间产品人员,厂房,厂房设计、布局和建造 关键操作区的空气流向 洁净区的压差及压差梯度 洁净区的清洁和消毒 环境监控（包括动态监控） HVAC系统的维护和监控,设备,生产、清洁、消毒或灭菌的适应性 布置和安装 关键参数控制和记录仪表的校准 设备的确认、维护和维修 设备的清洁、消毒或灭菌 设备验证,生产用水,水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应确保供水达到质量标准。 水系统的运行能力。 注射用水的生产、
7、贮存和分配方式与生产相适应。 水系统验证。,生产工艺（1）,配制工序 操作区的设置和洁净度级别 配制设备的选型 称量操作 称量记录 防止污染和交叉污染的措施,生产工艺（2）,过滤工序 过滤器的安装位置 过滤器的相关信息 过滤器完整性试验的方法 过滤前后的完整性试验和记录 过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理,生产工艺（3）,（无菌）灌装工序 关键操作区和生产设备 （无菌）灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理 生产用气体 人员的无菌操作 装量控制 培养基模拟灌装验证 检验样品的取样,生产工艺（4）,灭菌工序 待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量 灭菌工艺条件 灭菌设备 关键控制
8、参数的控制和记录仪表的校准 设备维护和维修 灭菌的记录 灭菌工艺的验证 无菌检验样品的取样,无菌检验,无菌室及环境监控 取样计划 取样量和检验量 培养基和菌种管理 无菌检验方法及验证 样品表面消毒处理 阳性检验结果的调查和处理,物料,质量标准 取样和检验 保管 供应商管理与审计 供应商的变更,中间产品的质量控制,无菌药品应特别注意监控中间产品微生物和细菌内毒素污染情况。 已配制的中间产品含量检测 澄清度检查 可见异物检查,人员,人员的培训 人员的卫生 体检档案和汇总 洁净区内人员的工作服及穿着 无菌操作,31,风险分析,风险分析是对已识别危害的相关风险的估计，是对危害发生的可能性和严重性的定性
9、或定量规程。风险是危害发生几率和严重程度的综合 风险= 几率 严重程度 风险= (P S),风险评估：基本的人类本能。因此，受人类主观性和可变性影响 风险评估方法 严谨、系统化 有记录 (并由此可进行审核) 据此采取措施,风险评估,风险控制,包括为了降低和/或接受风险所做的决定。目的是将风险降低到一个可接受的水平。 重点： 风险是否在可接受水平上？ 如何在利益、风险和资源上达到平衡？ 控制已知风险时新的风险是否会出现？,定期回顾,将风险管理看作一个持续的质量管理的过程。 运用相关知识与信息对风险评估进行回顾分析，以期不断完善。,案例：,QRM计划的一般格式 日期、起草人（一般为本次风评组织者） 目的、范围、职责：QA、相关部门 小组成员简介 过程要求：记录、报告、CAPA 风险因素寻找和判定要求 风险因素严重程度评定表 风险分析工具确定 风险控制措施 风险对策评价 风险管理报告,
