1、第八章 组织工程支架材料,8.1 概论 8.2 组织工程化组织简介 8.3 组织工程支架材料的基本要求 8.4 生物降解材料基础 8.5 天然组织支架材料 8.6 合成组织支架材料,8.1 概论,相关背景 基本概念 深远意义 组织工程四要素,8.1.1相关背景,自体移植：添新伤补旧伤 异体移植：排斥/供给不足 异种移植：排斥 人工器官：排斥/功能不足,8.1.2 基本概念,组织工程学： 细胞生物学+工程学生物活体组织修复或 重建组织器官的结构与功能 组织工程的基本方法：体外培养高浓度组织细胞扩增人工细胞基质(三维的支架材料)生长，分化生物活体组织,8.1.3 深远意义,新兴学科，带来一场医学革
2、命： 多学科交叉，促进众多学科的交叉、渗透 和发展：支撑学科：生物材料/细胞生物学/分子生物学 /生物力学其他学科：信息/工程/机械/电子/物理/化学潜力巨大的高新产业：,8.1.4 组织工程四要素,种子细胞,干细胞,组织细胞：可直接移植,胚胎干细胞：最理想,成体干细胞：便于将来临床应用,8.1.4 组织工程四要素,支架材料 概念：能与组织活体细胞结台并能植入生物体的材料 功能：为细胞提供获取营养、气体交换、排泄废物和生长发育的场所，也是形成新的具有形态和功能的组织、器官的物质基础,8.1.4 组织工程四要素,生长因子 概念：对细胞生长、分化有一定的调节功能，能在细胞间传递信息的多肽物质。 应
3、用方式：生长因子+支架材料复合体支架材料上培养能分泌生长因子的细胞,8.1.4 组织工程四要素,组织构建 路线一：功能细胞+支架材料体外培养成熟生物组织植入体内 路线二：功能细胞+支架材料体外短期培养植入体内，逐渐发育成形,8.2 组织工程化组织简介,软骨组织工程 骨组织工程 皮肤组织工程 韧带组织工程 肌腱组织工程 神经组织工程 其他组织工程,8.2.1 软骨组织工程,软骨组织的特点基本结构简单，只有软骨细胞，无血管、 和淋巴组织等 软骨组织的现状可用的支架材料多，成果丰富,8.2.2 骨组织工程,对支架材料的要求：既要有一定的强度，有要有一定的韧性 支架材料的热点：陶瓷材料： 成骨细胞与支
4、架材料的三维培养：材料的理化性能/表面微结构及微环境/新技术,8.2.3 皮肤组织工程,人工表皮: 人工真皮： 人工复合,8.2.4 韧带组织工程,典型的支架材料体系： 聚羟基乙酸-涤纶复合物： 碳素纤维-聚乳酸复合物： 新型支架材料体系： 蚕丝纤维,8.2.5 肌腱组织工程,亚硝酸和戊二醛交联异体胶原纤维： 胶原和黏多糖的交联： 难点：手指腱损伤的修补,8.2.6 神经组织工程,神经组织的类型、结构和功能： 中枢神经系统/周围神经系统 神经元/神经胶质细胞 神经组织工程的关键问题：雪旺细胞的长期存活,8.2.7 其他组织工程,肝组织工程： 肾组织工程： 角膜组织工程： 胰腺组织工程：,8.3
5、 工程支架材料的基本要求,良好的生物相容性 良好的生物机械性能 合适的生物降解性 良好的可塑性 可行的灭菌、消毒方法,8.3.1 良好的生物相容性,材料组成无毒，化学结构稳定 降解产物安全 良好的血液相容性,8.3.2 良好的生物机械性能,为体外接种细胞提供扩增和增殖场所 阻碍周围组织的生长 机械性能要与周围组织匹配,8.3.3 合适的生物降解性,降解产物无毒 降解速率可调 降级过程中，材料与组织有较好的亲和性,8.3.4 良好的可塑性,高孔隙率：一般90% 结构形状复杂,8.3.5 可行的灭菌、消毒方法,灭菌、消毒不可少 材料的结构和性能能够经受彻底灭菌过程的考验,8.4 生物降解材料基础,
6、降解的基本概念与类型 降解机制与过程 降解与吸收的研究方法 生物降解材料的安全评价,8.4.1 降解的基本概念与类型,基本概念： 降解：分子量变小的化学过程 生物降解： 在生物体内的体验、酶和细胞等多种因 素的综合作用下，分子量变小的过程。,8.4.1 降解的基本概念与类型,按降解机制分： 生物降解/物理降解/化学降解/机械降解 按降解方式和程度分：,完全降解材料,非完全降解材料,天然材料,合成材料,8.4.2 降解机制与过程,热降解： 解聚：链增长的逆反应 无规断链：受热后，分子量迅速下降 取代基的脱除： 机械降解： 外力作用引起的降解,8.4.2 降解机制与过程,氧化降解： 光解和光氧化：
7、 前提：光能化学键的离解能 有氧时，可按氧化机制降解，即光降解,8.4.2 降解机制与过程,化学降解： 多指水解反应，即遇水发生水解反应 生物降解： 酶等作用下，发生的水解,8.4.3 降解与吸收的研究方法,评价方法 体外评价：外形、外观、力学性能、失重和失效等物理变化的程度 植入动物体内特定部位评价 降解机制的研究 物理因素的影响 化学因素的影响 生物因素的影响,8.4.3 降解与吸收的研究方法,材料在体内吸收和排泄研究 组织和细胞生物学方法直观方法：光镜或电镜观察动力学方法：同位素标记,8.4.3 降解与吸收的研究方法,降解速率的调控 亲水性 比表面积和多孔结构 加工过程,8.4.4 生物
8、降解材料的安全评价,非植入性材料和制品化学性能/物理性能/生物学性能 植入性材料和制品组织学观察/致突实验/生物学老化实验 血液接触性材料和制品体内外血液相容性实验 降解和吸收过程,8.5 天然组织支架材料,天然蛋白质类材料 天然多糖类材料 天然无机物,8.5.1 天然蛋白质类材料,胶原： 组成： 一级结构：每链1050个氨基酸，富含脯氨酸 和羟脯氨酸 二级结构：-螺旋结构 高级结构：三条肽链螺旋缠绕成1个胶原分子,8.5.1 天然蛋白质类材料,胶原： 生理作用： 结构蛋白：在人体，约占蛋白质总量的1/3 主要功能是组织的支持物 其他功能： 生物的生长、发育/细胞的分化和黏附/抗原抗 体结合反
9、应,8.5.1 天然蛋白质类材料,胶原： 改性： 物理交联：高能辐射/紫外辐射/干热处理 化学交联： 胶原复合材料：,8.5.1 天然蛋白质类材料,胶原： 组织工程中的应用： 物理交联：高能辐射/紫外辐射/干热处理 化学交联： 胶原复合材料：,8.5.1 天然蛋白质类材料,明胶： 组成： 一级结构：主链富含甘氨酸、脯氨酸和羟脯 氨酸 制备：碱法工艺/酶解工艺,8.5.1 天然蛋白质类材料,纤维蛋白 来源： 纤维蛋白原(一种血浆蛋白)凝血酶作用凝 固而成 纤维蛋白亲水基团更多，生理条件下溶解性好 化学改性： 放射性碘化法/甲基化/接枝/固定酶,8.5.2 天然多糖类材料,甲壳素及其衍生物 概述
10、源自：虾、蟹、昆虫、真菌和藻类 简史： 1811年被发现 1887年确立了基本结构 1977年召开第一届国际会议,8.5.2 天然多糖类材料,甲壳素及其衍生物 结构,8.5.2 天然多糖类材料,甲壳素及其衍生物 理化性能 甲壳素 白色片状或粉状固体，常温时稳定 氢键作用强，结晶度高，高度难溶，只溶于浓酸和某些溶剂,8.5.2 天然多糖类材料,甲壳素及其衍生物 理化性能 壳聚糖 白色片状或粉状固体，常温时稳定 可溶于稀酸、甲酸、乙酸，但也不溶于水和绝大多数有机溶剂 性能更活泼，可通过氨基和羟基改性,8.5.2 天然多糖类材料,甲壳素及其衍生物 生物活性： 壳聚糖 一般只有很小的异物排斥反应 不引
11、起慢性反应，无大量纤维组织增生 可加速移植物与正常组织融合,8.5.2 天然多糖类材料,甲壳素及其衍生物 降解： 甲壳素 溶菌酶作用下降解/糖蛋白形式吸收 壳聚糖 溶菌酶的催化水解速度随脱乙酰化程度增高而降低,8.5.2 天然多糖类材料,甲壳素及其衍生物 组织工程支架材料中的应用： 临床 可吸收缝线/人工皮肤/ 软骨组织 神经修复,8.5.2 天然多糖类材料,透明质酸： 概述 透明质酸：动物、人体组织及细胞外基质，眼玻璃体、房水、滑液、皮肤和脐带中含量较高 透明质酸钠：黏弹性外科/黏弹性物补充疗法/黏弹性分割/黏弹性保护/黏弹性充填,8.5.2 天然多糖类材料,透明质酸 结构,8.5.2 天然
12、多糖类材料,透明质酸 理化性能 白色无定形固体，无臭无味 溶于水，不溶于有机溶剂 有极强的吸湿性，可吸收和保持其自身重量上千倍的,8.5.2 天然多糖类材料,透明质酸 生物学特性 理想的生理填充材料 在组织生成、创伤愈合、肿瘤入侵好调节细胞功能等方面有诸多方面具有重要的生理作用 降解：极易发生,8.5.2 天然多糖类材料,透明质酸 改性：制不溶性凝胶和膜材料 用二乙烯基砜作交联 用醛作交联 用多官能团的环氧基作交联,8.5.2 天然多糖类材料,透明质酸 组织工程支架材料中的应用： 眼科手术 关节病治疗 组织修复,8.5.3 天然无机物,天然珊瑚 概述 主要成分：碳酸钙 具有类似骨骼的多孔结构
13、种类：滨珊瑚/角孔珊瑚/角蜂巢珊瑚/叶状珊 瑚/石芝珊瑚/鹿角珊瑚,8.5.3 天然无机物,天然珊瑚 组织工程中的应用：骨组织 水热法将珊瑚制成羟基磷灰石 珊瑚复合材料：人骨形成蛋白与珊瑚复合,8.6 合成组织支架材料,聚乳酸、聚羟基乙酸及其共聚物 聚酸酐 聚羟基丁酸酯 聚原酸酯 聚膦腈 其他合成材料,8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物,制备、结构与性能 制备,直接缩聚法,开环缩聚法,正离子聚合,阴离子聚合,配位聚合,8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物,制备、结构与性能 制备,8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物,制备、结构与性能 结构与性能 手性结构 单体乳酸分子：左旋
14、和右旋 二聚体丙交酯：左旋/右旋/外消旋/内消旋 聚乳酸：左旋/右旋/外消旋/内消旋,8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物,制备、结构与性能 结构与性能 性能 PDLA和PLLA是两种具有光学活性的有规立构聚合物, 熔融或溶液中均可结晶、结晶度可达60 %左右 PDLLA是无定形非晶态材料。,8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物,制备、结构与性能 结构与性能 性能 力学性能：与结晶性有很大关系 降解性能 ：本体降解(酶催化/自催化) 降解速度的影响因素,8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物,改性研究 主要问题 亲水性不理想，不利于细胞黏附、生长和分化 分子链中缺乏活性基团 降
15、解产物偏酸性，可导致非特异无菌性炎症反应 机械强度不足,8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物,改性研究 提高材料的亲水性和细胞黏附性 物理方法：提高表面粗糙度/涂层 化学方法： LA与GA、己内酯等共聚 采用亲水性引发剂 与功能单体共聚,8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物,改性研究 提高材料的亲水性和细胞黏附性 物理方法：提高表面粗糙度/涂层 化学方法： LA与GA、己内酯等共聚 采用亲水性引发剂 与功能单体共聚,8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物,改性研究 降低无菌性炎症反应 临床约有8 %的反应率 原因：引起局部组织pH下降 加入碱性物质： 碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钙和
16、羟基磷灰石等,8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物,改性研究 提高材料机械强度 与羟基磷灰石等复合,8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物,多孔支架的构建 纤维网状支架结构 聚羟基乙酸纤维是最早采用的支架材料 优点：比表面积大细胞黏附，养分扩散 缺点：稳定性不够，力学性能差 改进：纤维固定技术/涂层技术,8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物,多孔支架的构建 多孔泡沫支架结构 溶液浇铸-粒子沥滤技术 气体发泡技术 相分离-乳化技术： 熔融成形技术 高分子微球聚集技术 热致凝胶化,8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物,多孔支架的构建 特定组织支架结构快速成形技术,8.6.1
17、聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物,多孔支架的构建 软骨和骨组织 肝 肌腱 皮肤 管状结构,8.6.2 聚酸酐,概述： 单体通过双酐键相连的高分子 双酐键不稳定，可水解： 脂肪族类可在几天内水解 芳香族类要几年才能水解 良好的生物相容性和表面溶蚀性,8.6.2 聚酸酐,制备：,直接缩聚法,开环缩聚法,熔融缩聚,溶液缩聚,8.6.3 聚羟基丁酸酯,概述： 于1964年从细菌中分离而得，系生物合成高分子 合成方法： 细菌合成 基因合成 良好的生物相容性和可降解吸收性,8.6.3 聚羟基丁酸酯,改性： 多聚赖氨酸对表面改性： 提高亲水性和细胞黏附性 与聚羟基戊酸共聚： 改善易碎、降解时间长、可塑性和机械 性能差等问题,8.6.4 聚原酸酯,概述： 通过多元原酸和多元原酸酯与多元醇类在无水状态下缩合而成 良好的生物相容性和表面溶蚀性,8.6.4 聚原酸酯,类型： 二元醇+原酸酯或原碳酸酯经酯交换而成 二元醇+与双烯酮经酸催化而成 烷基原酸酯+三元醇在环己烷溶剂中聚合而成,8.6.5 聚膦腈,概述： 一组由氮磷原子以交替的单键、双键构成主链的高分子 组织工程支架结构,8.6.6 其他合成材料,聚酯脲烷 聚己内酯 聚三次甲基碳酸酯 聚丙烯-丁烯二酸酯,
