1、遗传药理学与个体化治疗张剑萍 上海交通大学附属第六人民医院药剂科,服 药 安 全 吗 ？为什么有的人发生，有的人不发生？,年龄、身高、体重、性别、烟酒、饮食、疾病、肝肾功能,主要因素：遗传变异,药物反应个体差异的机制,PHARMACOGENETIC PRINCIPLES,Variability in drug efficacy and toxicity,Genome,Genetic polymorphism,Gene,遗传药理学(pharmacogenetics ):,又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科,是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起
2、来的边缘学科。,遗传药理学的研究范围包括：,遗传变异对药物反应的影响; 基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响; 对药物有无遗传性异常反应的预测; 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础; 遗传病的药物和基因治疗。,1957年Mostusky首先提出不同个体,对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关。 1959年Vogel首先应用“遗传药理学”一词。 1962年Kalow发表了遗传药理学的专著。 1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告。 近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速。,1953: DNA straucture,1956:
3、 G6PD Deficiency,1959: Pharmacogenetics,1970: First recombinant DNA techniques,1977: DNA sequencing by chain terminators,1985: PCR,1990: HUGO starts,1995: Gene chip technique,1997: Pharmacogenomics,1975: Debrisoquine/sparteine polymorphism,1964: Phenytoin hydroxy- lation defect,1979: tolbutamide pol
4、ymorphism,1994: Functional CYP2C9 CYP2C19variants,1984: Mephenytoin Polymorphism,药物靶点（Drug targets）,是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位 点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。,2受体基因ADRB2 多态性：Codons 16 and 27.27Glu/Glu 比Gln/Gln: Greater vasodilatation after isoprenaline（异丙肾上腺素）16Arg/Arg 比 Arg/Gly和Gly/Gly: greater airway response to
5、oral albuterol（沙丁胺醇） greater desensitization to isoproterenolFEV1: forced expiratory volume in one second.,P糖蛋白(Pglycoprotein Pgp),是人体内一种重要的载体蛋白，分子量约为170 kd，在人体内由mdr1基因编码，属于ABC超家族。在正常人体内，Pgp主要分布在肾脏、小肠、肝脏、胎盘、大脑微血管内皮细胞和子宫等器官。Pgp可将对人体有害的物质，如细胞毒性物质“泵”到胆汁、尿液等体液内，从而阻止其进入血液、大脑，对人体起到保护作用。在肿瘤状态下，Pgp可在肿瘤细胞膜内大
6、量表达，过量表达的Pgp可将化疗药物从肿瘤细胞内主动转运到细胞外，使细胞内的化疗药物浓度大大降低，导致肿瘤细胞耐药。,P-gp 基因ABCB1 (或MDR1)的 2个影响药物处置的SNP 每圆为一氨基酸；每颜色为一外显子第26外显子的3435CT同义单核苷酸多态性（一种不改变编码氨基酸的单核苷酸多态性）：TT纯合子: Digoxin的生物利用度增高 非索非那定(fexofenadine，抗组按药）和 那非那韦（nelfinavir，抗艾滋病药）口服血浓降低 Nelfinavir等抗逆转录病毒药在HIV感染病人中CD4细胞计数恢复率高2677 (GT)多态性： 在TT纯合子中fexofenadi
7、ne的血药浓度较低,P450超家族(Cytochrome P450 proteins, CYP)人体内代谢药物的主要酶,是细胞色素450,它们是一类主要存在于肝脏、肠道中的单加氧酶，多位于细胞内质网上，催化多种内、外源物质的（包括大多数临床药物）代谢。,Hours after 40 mg omeprazole application,Mean95% confidence limits ofomeprazole (mg/lL),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*1/*2,CYP2C19*1/*1,药物代谢酶的活性与基因型相关：基因剂量效应,S-华法林,甲苯磺丁脲,格列甲嗪,塞来考昔,氟伐
8、他汀,苯妥英,格列本脲,布洛芬,氯沙坦,坎地沙坦,依贝沙坦,CYP2C9 *3/*3,CYP2C9 *1/*3,CYP2C9*1/*1,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Percent reduction in total oral clearance compared with CYP2C9*1/*1,Kirchheiner et al., CPT 77:1-16, 2005,参与糖尿病药物代谢的药物代谢酶和转运体,Mean clearance of sulfonylureas and CYP2C9*3,Shon 2002, Lee 2002, Kirchhe
9、iner 2002,Niemi 2002 Kirchheiner 2002,Kidd 1999,Kirchheiner 2004,Niemi 2002,% orale Clearance verglichen mit Wildtyp,0,20,40,60,80,100,Tolbutamide,Glyburide,Glipizide,Glimepiride,Nateglinide,CYP2C9*3/*3,CYP2C9*1/*3,CYP2C9*1/*1,与他汀类降脂药物有关的药物代谢酶和转运体,参与抗高血压病药物代谢的重要药物代谢酶和转运体,McGourty JD, et al. 1985 Len
10、nard et al: 1982,Hrs,Metoprolol,PM,EM,Plasma concentration (g/ml),AUC of S-metoprolol (nmol x hr/L),*10/*10,*1/*10,*1/*1,4000,0,2000,Blood pressure response to metoprolol in hypertensives by 1-adrenergic receptor haplotypes,266 高血压病人，研究美托洛尔在根据CYP2D6和1受体基因型分组Group A: 常规治疗组 统一剂量 Group B: 基因型导向治疗组，3 亚组
11、： 低酶活性、高受体反应性：12.5mg中酶活性、中受体反应性：25mg 高酶活性、低受体反应性：50mg,基因型导向药物治疗和常规治疗对照试验,临床研究表明基因导向个体化药物治疗效应显著优于常规药物治疗,TPMT (硫嘌呤甲基转移酶):,8 变异等位基因, 3 (*2, *3A, *3C) 引起酶活性显著下降，故任何两者组合，即突变纯合子，则无酶活性；与wt组成杂合子，酶活性居中。因此呈三态分布,巯嘌呤(6-MP), 用于小儿白血病等。最终代谢产物为硫鸟嘌呤核苷酸（TGNs）,可插入DNA和RNA而有细胞毒性。TPMT可将6-MP甲基化而不产生TGNs,6-MP,metabolites,me
12、tabolites,TGNs,DNA, RNA,TPMT,TPMT,Metabolism,6-mercaptopurine 6-methylmercaptopurine,低/无活性TPMT引起TGNs蓄积，引起严重的造血系统毒性，导致继发性白血病和放射性肿瘤,在事先基因型检测选择合适药物和剂量的病人，在低/无活性的病儿未出现继发性脑恶性肿瘤。,McLeod et al., 2000,接受脑部放射治疗小儿患者继发性放射性恶性脑肿瘤的累计发生率,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,10,20,30,40,50,p=0.0094,Defective TPMT （N=7, 小儿）,Wil
13、d-type TPMT （N=45, 小儿）,Time after radiotherapy (years),Cumulative Incidence (%),为减少TGN和毒性，应根据病人的TPMT的基因型选择剂量,0,10,20,30,0,500,5000,毒性,毒性,Cellular TGN,常规剂量的 MP,减少6MP 剂量,TPMT-缺损,常规剂量,0,10,20,30,0,500,5000,Cellular TGN,基因多态性对抗抗癌药物的关系举例,50年的研究告诉我们：,所有药物的效应都有个体差异，大多数药物的效应受基因控制关于药物代谢起决定作用的单基因的多态性的研究已为临床应用
14、提供了很好的基础，关于转运体和受体基因变异的研究越来越活跃，其对药物代谢和效应有影响的报告在不断增加,Fig. From McLeod and Evans, 2001,根据个体的基因型确定药物剂量,Future use of pharmacogenetic diagnostics,(D. Weinshilboum),Clinical Diagnosis,A,A,A,G,G,A,A,G,Genetic Diagnosis CYP2D6 CYP2C9 -receptor AT1-receptor ACE,Traditional Therapy,Tailored Therapy,Tailored T
15、herapy Center,根据遗传药理学实行个体化用药所面临的问题,伦理和种族问题 对临床研究的投入 管理部门的接受程度 医生和病人的接受程度 医疗保险的接受程度,May look in the right direction, but,We may be Looking in a wrong direction.,THE NEXT FIVE DECADES,未来50年,基因对疾病和药物效应的影响有更多的认识 全基因组测序费用降低，实验室可用 多因素/多基因的药物反应的系统生物学模式 药物-代谢组学的应用 逐渐被医生和病人接受并成为改善药物安全性和有效性的工具,Fig. From McLeod and Evans, 2001,基因导向个体化药物治疗是根据对病人基因的分子生物学诊断实行药物治疗； 个体化药物治疗包括选择合适的药物和调整恰当的剂量 尽管不是所有的药物都能实行基因个体化药物治疗，但对很多治疗浓度范围小、作用靶点单一（分子或通路）的前体药物和药物均能实行基因导向个体化药物治疗 病人从遗传药理学和药物基因组学中最先获益的是药物的安全性； 高血压病、溃疡病、神经精神病、恶性肿瘤、糖尿病等已有充分基础实行基因导向个体化药物治疗； 旨在实行量体裁衣个体化药物治疗的基因分型检测成为药物治疗的一个部分比预计的来的更早。,Highlights,Thank you,
