1、第6章 治疗药物监测,本章的内容,1. 掌握TDM的概念、指征 2. 熟悉TDM的临床意义 3. 了解TDM的临床应用,TDM又称临床药动学监测(clinical pharmacokinetic monitoring，CPM),TDM的概念：是在药物代谢动力学、药效动力学原理的指导下，应用现代化检测、分析技术，测定患者血液中或其他体液中药物浓度，根据血药浓度与药效的相关模式，阐明血药浓度与药效的关系，从而通过指导临床合理用药、拟订合理的给药方案、诊断药物过量中毒、判断患者的用药依从性等，以达到提高疗效、避免或减少不良反应的目的。,第一节 TDM的原理和基础,一、血药浓度与药效 （一） 血药浓度
2、与其作用部位浓度的关系1. 药理作用的强弱和持续时间与其在作用部位的浓度呈正比。目前还不能直接测定药物受体部位的药物浓度，只能通过测定血液中的药物浓度间接了解药物在作用部位的浓度。,2. 血中游离型药物浓度与药理效应关系更为密切,对真实反映血药浓度与药理效应之间的关系极为重要。举例：如在肝硬化患者体内，奎尼丁的游离型药物浓度可增加3倍，但是总药物浓度变化并不明显。克服游离型药物浓度测定上的困难（二） 药物剂量浓度效应间的关系与剂量相比，血药浓度和药理效应的相关性更强。,（三） 有效血药浓度范围,临床常用药物的有效血药浓度范围,（四） 目标浓度指的是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体患者设定
3、的血药浓度目标值。与有效浓度范围不同，目标浓度既没有绝对的上下限也不是大量数据的统计结果。,二、血药浓度与药效的相关模式,（一）血药浓度与药效呈直接关系,药理效应强度和血药浓度的线性关系,（二）药效滞后于血药浓度,药理效应血药浓度滞后环,原因 1.药物向效应部位分布需要一定的平衡时间,2.药物的间接作用,如华法林的抗凝血效应,三、影响血药浓度的因素,（一）药物本身因素 1.药物的理化性质 2.药剂学因素 3.药物活性代谢产物 4.手性药物对映体 5.药物相互作用,（二）机体因素 1. 生理因素 2. 病理因素 3. 遗传因素 4. 时辰因素 5. 生活习惯 （1）吸烟 （2）饮酒 （3）食物,
4、第二节 TDM的指征,一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄的药物如地高辛、锂盐、茶碱、奎尼丁、甲氨蝶呤、环孢素等。地高辛的有效血药浓度为0.52.0ng/mL，但是超过2.0ng/mL 则可出现中毒症状。,二、体内消除按非线性药动学进行的药物半衰期不恒定，剂量加大，半衰期可超比例延长；AUC与剂量不成正比，剂量增加，AUC可超比例增加。,按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血药浓度的关系,三、患有肝、肾、心脏等疾病,正常时和肾功能不全时庆大霉素血药浓度的变化 （庆大霉素剂量：1.7mg/kg;箭头表示每8h静脉注射）,16,四、治疗作用与毒性反应难以区分的药物,地高辛,治疗室上性心律失常,中
5、毒量导致室上性心律失常,TDM,剂量不够,用药过量,五、 合并用药,奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响,六、 需要长期用药的患者七、血药浓度个体差异大，具有遗传差异的药物较大的血药浓度差异，如三环类抗抑郁药、抗凝血药华法林等。遗传因素导致普鲁卡因胺的乙酰化代谢差异八、其他,下列情况一般不考虑进行TDM,1.药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应。2.有效血药浓度还不明确的药物。3.药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物。4.与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗效果的药物。5.血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗作用无关的药物等。,临床需要进行TDM的药物,药物类别 药物名
6、称,强心苷类 地高辛、洋地黄毒苷 抗心律失常药 普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、奎尼丁、胺碘酮 抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、酰胺咪嗪、扑米酮、乙琥胺、卡马西平 三环类抗抑郁药 阿米替林、去甲阿米替林、丙米嗪、地昔帕明 抗躁狂药 碳酸锂 抗哮喘药 茶碱 氨基苷类抗生素 庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、链霉素 其他抗生素 氯霉素、万古霉素 抗肿瘤药 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶 免疫抑制剂 环孢素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯 抗风湿药 水杨酸,第三节 TDM的临床意义,一、指导临床合理用药 二、给药个体化 三、药物过量中毒的诊断 四、确定合理的给药间隔 五、药物遗传学监测 六、判
7、断病人的用药依从性 七、法律、医疗差错、医疗纠纷的鉴定依据,第四节 TDM的临床应用,一、利用药代动力学原理设计给药方案 （一） 根据蓄积系数、负荷剂量和维持剂量设计给药方案 （二）非线性动力学药物的给药方案二、利用血药浓度调整给药方案（一） 稳态一点法（二） 重复一点法（三）Bayesian反馈法三、疾病状态下调整给药方案,第五节 TDM的常用方法,光谱法比色法、紫外分光光度法、荧光分析法、原子吸收分光光度法 色谱法薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法 、色谱质谱联用法、高效毛细管电泳法 免疫法 放射免疫法、酶免疫法、荧光免疫法、荧光偏振免疫法 其他分析法 微生物测定法、电化学分析法,第六节 TDM的发展趋势,1.分析检测技术更先进 色谱质谱联用技术的应用得到了普及高效毛细管电泳、微透析、核磁共振、四级杆串接质谱、离子肼质谱、飞行时间质谱以及傅立叶变换离子回旋共振质谱技术。2.游离药物浓度监测有了新进展 抗癫痫药物苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸；抗心律失常药物利多卡因、双异丙吡胺等。3.群体药代动力学研究发展迅速。4.活性代谢产物及手性药物监测技术不断完善。,
