1、2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,1,多发性骨髓瘤治疗观念与治疗模式的研究进展,孙自敏安徽省立医院,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,2,目 录,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,3,中国在肿瘤领域的研究发展良好,The most-cited countries (top 10, 2001-2010),China is the sole developing country to be ranked in the top 10.,Shao H, et al. Oncol Rep. 2013;29(4):1441-52.,2015-9-
2、25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,4,我国多发性骨髓瘤研究起步较晚,多发性骨髓瘤（MM）：浆细胞病，西方国家MM占血液系统恶性肿瘤的10%缺乏全国性流行病学资料 各中心发展不平衡，缺乏多中心合作，治疗方案不统一 在多中心临床研究中，方案执行随意性强，检测难以标准化,邱录贵.中华血液学杂志.2013;34(4):283-285.,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,5,MM诊断检查体系不够完善,免疫固定电泳检测：11/25家北京三甲医院能进行 尿蛋白电泳检测：基本上所有医院不常规进行 细胞遗传学检查：8/25家北京三甲医院能进行；但各中心使用的检测方法不同,必需检查项目
3、血液检查 尿液检查 骨髓检查 影像学检查 其他检查,对诊断或判断预后有价值的项目 血液检查 尿液检查 骨髓检查 影像学检查 其他检查,黄晓军.中华血液学杂志.2013;34(4):281-282.,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,6,中国MM治疗与国际水平尚有较大差距,初次就诊患者的漏诊和误诊率仍然很高1 国外学者断言“VAD已经死掉”，但在中国某些地区仍在使用2 自体移植的比例总体仍较低2 荟萃分析未显示干扰素维持治疗对生存获益，但一些中心仍在应用2 ,四川大学华西医院3 (2006.12010.12 NDMM)中位OS：30 月,美国Mayo Clinic4 (200
4、62010年NDMM)中位OS ：6.1年,邱录贵.中华血液学杂志.2013;34(4):283-285. 黄晓军.中华血液学杂志.2013;34(4):281-282. 何东, 等.中国实验血液学杂志.2011增刊;244-246. Kumar SK, et al. Leukemia. 2013 Oct 25.,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,7,目 录,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,8,西方对MM的研究历史悠久,MM可能已出现数千年 1844年，Solly医生第一次记录了MM病例 39岁妇女，多发骨折，症发后4年尸检，骨髓被红色物质代替 经过1
5、00多年研究，MM的生物学特征逐渐清晰,Kyle RA, et al. Blood. 2008;111(6):2962-72.,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,9,MM是进展性疾病，并伴随遗传学变异,Morgan GJ, et al. Nat Rev Cancer. 2012;12(5):335-48.,治疗挑战！,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,10,MM治疗历经变革，进入新药时代,Kyle RA, et al. Blood. 2008;111(6):2962-72. Ocio EM, et al. Leukemia. 2014;28(3):525
6、-42.,新药：蛋白酶体抑制剂（如，硼替佐米、Carfilzomib）、免疫调节剂（如，沙利度胺、来那度胺、pomalidomide）及其他研究中的药物（单克隆抗体、细胞周期特异性药物、去乙酰化酶抑制剂和激酶抑制剂等）,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,11,新药已成为MM治疗的主要方式,19992007年，美国新诊断MM患者第1年治疗方案的变化情况,美国国家癌症研究所（NCI）的SEER注册项目,Warren JL, et al. J Clin Oncol. 2013;31(16):1984-9.,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,12,新药的介入使M
7、M生存持续改善,OS：6.1 vs. 4.6年（P=0.002）,OS：NR vs. 3.8年（P0.001）,Kumar SK, et al. Leukemia. 2013 Oct 25.,不同诊断年代的OS,是否新药暴露的OS,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,13,1. Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53. 2. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-46 3. Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 2
8、8(15): 2612-24,MR：微小缓解 PR：部分缓解 VGPR：非常好的部分缓解 nCR：接近完全缓解 CR：完全缓解 sCR：严格意义的完全缓解 mCR: 分子学上的完全缓解,生存延长与治疗缓解的深度密切相关,至疾病进展时间（TTP）,缓解深度 起始治疗 MR PR VGPR nCR CR sCR mCR,时间,CR是获得长期生存的重要预测指标:缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,14,达到完全缓解的患者生存期显著更长,对三项临床试验、1175名新诊断MM患者的分析,Gay F, et al. Blood.
9、2011;117(11):3025-3031.,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,15,更深缓解是MM治疗的现实目标,NCCN肿瘤学临床实践指南（多发性骨髓瘤）.2014年第2版 中华内科杂志.2013;52(9):791-795.,中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013年修订）治疗原则：对有症状的MM应采用系统治疗，直到获得最大程度的缓解,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,16,目 录,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,17,移植,多发性骨髓瘤的全程治疗管理,支持治疗,初始治疗,巩固治疗,维持治疗,复发治疗,适合移植的患者,不适合移植的
10、患者,巩固/维持/继续治疗,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,18,一线治疗使用新药比挽救使用获得更长生存,Overall survival of ISS II and III patients.,SG：新加坡，高风险MM患者可以一线使用硼替佐米 SK：韩国，高风险MM患者在补救治疗阶段才使用硼替佐米,Tan D, et al. Leuk Res. 2013;37(9):1070-6.,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,19,NCCN2015指南推荐： 初治MM首选新药治疗,NCCN指南-多发性骨髓瘤.2015;第2版,2015-9-25,中国医师协会血
11、液科医师分会 安庆,20,新诊断患者（移植/非移植） 的治疗,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,21,Meta分析： 含万珂的诱导方案显著提高移植前后的CR,Nooka AK, et al. Cancer. 2013;119(23):4119-28.,NBCIR：不含硼替佐米的诱导方案BCIR：含硼替佐米的诱导方案,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,22,Meta分析： 含万珂的诱导方案显著提高移植后的OS,Nooka AK, et al. Cancer. 2013;119(23):4119-28.,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,
12、23,VTD用于移植后巩固治疗,GIMEMA试验,Cavo M, et al. Lancet. 2010 ;376(9758):2075-85.,VTD：硼替佐米-沙利度胺-地塞米松 VD：沙利度胺-地塞米松,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,24,VTD巩固治疗显著改善缓解深度和PFS,Cavo M, et al. Blood. 2012;120(1):9-19. Cavo M, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 4210,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,25
13、,万珂用于移植后维持治疗,PAD：硼替佐米-阿霉素-地塞米松 VAD：长春新碱-阿霉素-地塞米松,Sonneveld P, et al. J Clin Oncol. 2012;30(24):2946-55.,HOVON-65/GMMG-HD4试验,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,26,万珂诱导、维持治疗显著改善CR、PFS和OS,NS = not significant,* PAD was superior to VAD,Sonneveld P et al. Proc ASH 2013;Abstract 404.,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,27
14、,来那度胺维持治疗：疾病进展后预后不良,2nd PFS=from 1st to 2nd progression PFS 2=1st PFS+2nd PFS 首次疾病进展后的生存期,13 vs. 24,29 vs. 48,来那度胺 vs. 安慰剂 （月）,来那度胺与安慰剂相比，PFS 2 没有显著差异， 2nd PFS显著更短，首次进展后生存期减少 提示疾病进展后预后不良，可能是由于克隆筛选和继发性耐药,Attal M et al. ASH 2013 (Abstract 406), oral presentation,IFM 2005-02,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,
15、28,万珂为基础方案治疗非移植患者 获得更深缓解,CR/nCR（%）,不同新药为基础的治疗方案的CR/nCR率,1. Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-2266. 2. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917. 3. Palumbo et al. ASH 2012 (Abstract 200), oral presentation. 4. Mateos MV, et al. Blood. 2012 ;120(13):2581-2588.,5. Rajkuma
16、r SV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:21712177. 6. Morgan GJ, et al. Blood 2011;118:12311238. 7. Palumbo A, et al. Blood 2008;112:31073114. 8. Palumbo A, et al. N Engl J Med. 2012 May 10;366(19):1759-69,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,29,682名年龄65 岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治MM患者 随机、国际多中心、III期研究,VMP（n=344） 疗程1-4 万
17、珂1.3 mg/m2IV: 第1,4,8,11,22,25,29,32天 马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天疗程5-9 万珂1.3 mg/m2IV: 1,8,22,29天 马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天,MP（n=338） 疗程1-9 马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天,两组皆为9 x6周疗程（共54周）,主要研究终点：TTP次要研究终点：CR , ORR, 至缓解时间, DOR, 至下次治疗时间（TNT）, OS, QoL,San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):9
18、06-17 Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66.,VISTA研究：万珂奠定初治MM治疗基础药物的试验,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,30,万珂显著提高初治非移植患者的缓解并延长患者生存,San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17 Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66.,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,31,Meta分析： 治疗新诊断MM*，万珂比传统
19、方案显著延长OS,硼替佐米显著延长OS,来那度胺不能延长OS,Zou Y, et al. Leuk Lymphoma. 2013 Nov 6.,*包括移植和非移植患者,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,32,与MPT相比，来那度胺依赖长期持续治疗才有生存获益,P = 0.00006,P = 0.70349,P = 0.0168,P = 0.184,Rd 18疗程与MPT12疗程相比，PFS无延长 Rd持续维持延长PFS，但相比MPT12疗程仅延长了4.3个月 OS数据仅Rd持续维持对比MPT组显示出统计学差异，其他组间无明显优势,Facon et al. ASH 2013
20、(Abstract 2), plenary presentation,FIRST研究,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,33,复发患者的治疗,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,34,治疗方案要考虑多重因素,Mohty B, et al. Leukemia. 2012 Jan;26(1):73-85.,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,35,NCCN2015指南推荐： 进展或复发性MM首选新药治疗,NCCN指南-多发性骨髓瘤.2015;第2版,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,36,万珂为基础方案治疗复发难治MM 获
21、得更多完全缓解,CR/nCR（%）,Arnulf B, et al. Haematologica. 2012;97(12):1925-1928. Mikhael J, et al. British Journal of Haematology 2008; 144, 169-175. Garderet et al. J Clin Oncol 2012; 30(20): 2475-2482 Singhal S, et al. N Engl J Med. 1999;341(21):1565-1571.,Palumbo A, et al. Haematologica. 2001;86(4):399-4
22、03. Richardson P, et al. Blood 2009; 114(4): 772-778. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42. Palumbo A, et al. Ann Oncol. 2008; 19(6): 1160-1165.,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,37,国内研究： 万珂联合Dex治疗复发性MM完全缓解率高,中国多中心、开放性的前瞻性临床研究，不同剂量的硼替佐米与地塞米松联合治疗复发性MM患者，8个周期,Hou J, et al. Chin Med J (Engl). 2011;
23、124(19):2969-74.,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,38,Hrusovsky I, et al. Oncology. 2010; 79(3-4):247-254.,回顾性分析来自德国、瑞士36家中心的复发MM患者，评估硼替佐米再治疗的疗效与安全性 入组人群：在硼替佐米初始治疗获得PR的患者，复发后再次接受硼替佐米治疗,万珂再治疗对复发患者 完全缓解率仍然较高，无异常安全性问题,中位治疗间隔时间TFI 8.6 (0.0335.4)个月,硼替佐米再治疗时不良反应为已知安全谱，无罕见毒性,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,39,国内研究： 万珂
24、再治疗缓解率高，不良反应无增加,我国首个关于硼替佐米再治疗疗效的单中心、回顾性研究。 回顾性分析初次治疗疗效达部分反应（）以上，复发或疾病进展后予以硼替佐米再治疗的患者。,中位治疗间隔时间TFI 12(235)个月,傅卫军, 侯健, 等.中华血液学杂志.2013;34(4):309-312.,硼替佐米再治疗时不良反应发生率与初治时相比无明显增加。,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,40,MM-AutoPBSCT 安徽省立医院,2015-9-25,中国医师协会血液科医师分会 安庆,41,总结,中国MM诊疗水平与国际尚存在差距 MM治疗进入新药时代 MM治疗目标：更深缓解 万珂为基础的治疗模式，更深缓解，更多获益 指南推荐：万珂多种用药方案是新诊断及复发MM患者的首选用药,Thank you for your attention!,
