1、z z g 依 据 药 品 生 产 验 证 指 南 2 0 0 3 版 本 公 司 的 清 洗 验 证 总 则 文 件 清 洗 验 证 开 展 的 经 验z z g一 、 为 什 么 进 行 清 洁 验 证 二 、 清 洁 验 证 的 四 个 阶 段三 、 清 洁 方 法 的 选 择四 、 清 洁 程 序 的 制 定五 、 清 洁 验 证 分 类六 、 清 洁 验 证 文 件七 、 清 洁 验 证 要 点八 、 其 它九 、 验 证 实 例z z g 目 的 确 立 可 靠 的 清 洁 方 法 和 程 序 以 防 止 药 品 在 生 产过 程 中 受 到 污 染 和 交 叉 污 染z z g
2、必 要 性 符 合 G M P 要 求 降 低 药 物 交 叉 污 染 和 微 生 物 污 染 的 风 险 保 证 用 药 安 全 延 长 系 统 或 设 备 的 使 用 寿 命 提 高 企 业 的 经 济 效 益z z g 清 洁 的 含 义 从 设 备 表 面 去 除 可 见 及 不 可 见 物 质 的 过 程 活 性 成 分 及 其 降 解 产 物 辅 料 清 洁 剂 微 生 物 润 滑 剂 设 备 生 产 过 程 中 产 生 的 微 粒 等z z g 选 定 清 洁 方 法 制 定 清 洁 程 序 - - - 开 发 阶 段 制 订 清 洁 验 证 方 案 参 照 物 、 取 样 点
3、合 格 标 准 取 样 方 法 检 验 方 法 实 施 验 证 获 取 数 据 评 价 分 析 得 出 结 论 监 控 及 再 验 证z z g清 洁 验 证 四 个 阶 段 示 意 图清 洁 S O P制订培训设 备取样点选择表面积计算确 定 待 检 测 物 与 合 格 标准选定参照物清洁剂的残留验 证 方 案制订培训检 验 方 法方法开发验证方 案 执 行清洁取样检验验 证 报 告合 格 原 因 分 析日 常 监 控 变 更 管 理再 验 证是否是是 否开发阶段方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段z z g 手 工 清 洗 由 操 作 人 员 拆 洗 、 擦 洗 、 或 用 高 压 水
4、 枪 冲 洗 自 动 清 洗 由 自 动 控 制 进 行 冲 洗 的 清 洗 有 的 带 干 燥 功 能 半 自 动 清 洗 以 上 两 种 方 式 相 结 合 的 清 洗 过 程手 工 清 洗 机 械 摩 擦 、 效 果 较好一 般 冲 洗 溶 解 、 冲 击 法 去 污 但 一 些 部 位 不 易 清洁z z g 目 的 参 照 设 备 说 明 书 制 订 详 细 的 规 程 规 定 每 一 台 设 备 的 清 洗程 序 保 证 每 一 个 操 作 人 员 都 能 以 可 重 复 的 方 式 对 其 进 行清 洗 并 获 得 相 同 的 清 洁 效 果 。z z g 清 洁 程 序 要 点
5、 拆 卸 方 法 可 拆 卸 部 件 、 不 可 拆 卸 部 件 / 难 清 洁 部 位 预 洗 / 检 查 要 求 清 洗 清 洁 剂 、 方 法 、 时 间 、 温 度 范 围 淋 洗 用 符 合 工 艺 要 求 的 水 、 固 定 的 方 法 、 固 定 的 时 间 装 配 按 说 明 书 、 示 意 图 要 求 装 配 干 燥 明 确 干 燥 的 方 式 和 参 数 检 查 符 合 设 定 标 准 包 括 目 检 贮 存 保 持 设 备 及 系 统 清 洁 完 好 状 态 如 倒 臵 、 放 在 层 流罩 下 、 在 线 灭 菌 、 规 定 存 放 时 间z z g 清 洗 效 果 按
6、 项 目 同 品 种 的 换 批 清 洗 清 洗 后 的 直 观 效 果 微 生 物 情 况 换 品 种 清 洗 前 一 品 种 对 后 一 品 种 的 残 留 污 染 清 洗 后 的 直 观 效 果 微 生 物 情 况 清 洗 的 开 始 时 间 生 产 结 束 后 立 即 进 行 清 洗 生 产 结 束 后 间 隔 一 段 时 间 进 行 清 洗 风 险 更 大 z z g 清 洗 有 效 期 清 洗 结 束 后 在 规 定 的 存 放 条 件 下 存 放 多 长 时 间 可 以 直 接 使 用 多 长 时 间 需 重 新 进 行 清 洗z z g 设 备 清 洁 验 证 总 则 文 件
7、6 - 0 1 0 0 6 - E 目 的 明 确 设 备 清 洁 验 证 目 的 、 方 法 以 及 验 证 的 起 草 、 审 核 、 批 准程 序 。 运 用 验 证 方 法 证 明 按 清 洁 程 序 进 行 清 洁 设 备 的 残 留 物 达到 规 定 的 限 度 要 求 不 会 对 生 产 的 产 品 造 成 交 叉 污 染z z g 设 备 清 洁 验 证 总 则 文 件 6 - 0 1 0 0 6 - E 内 容 验 证 实 施 流 程 验 证 方 案 参 照 物 质 与 最 难 清 洁 物 质 最 难 清 洁 部 位 和 取 样 点 限 度 的 规 定 取 样 方 案 实 施
8、 报 告 归 档清 洁 验 证 方 案 起 草 三 阶段评 估擦 拭 回 收 率 验 证清 洁 验 证z z g 评 估 参 照 物 质 与 最 难 清 洁 物 质 活 性 成 分 的 残 留 可 能 直 接 影 响 下 批 药 品 的 质 量 、 疗 效 和 安 全 性 故 活 性成 分 的 残 留 限 度 作 为 验 证 的 合 格 标 准 之 一 。 通 常 从 各 组 分 中 确 定 最 难 清 洁 溶 解 的 物 质 作 为 参 照 物 质 。 当 存 在 两个 以 上 活 性 成 分 时 其 中 最 难 溶 解 的 成 分 可 作 为 最 难 清 洁 的 物 质 。 药 品 = 活
9、 性 成 分 + 辅 料 单 组 分 产 品 组 分 = 参 照 物 多 组 分 产 品 溶 解 度 最 差 的 产 品 可 作 为 清 洁 参 照 物 现 在 采 用 多 标 准 分 析z z g 评 估 - - - 多 标 准 分 析 评 价 项 目 清 洁 难 易 程 度 溶 解 度 活 性 / 毒 性 评 价 标 准将 各 品 种 分 别 按 三 个 评 价 项 目 进 行 评 分 将 三 个 数 字 相 乘 清 洁 难易 程 度 、 溶 解 度 和 M A C O 值 或 M A C O 值 的 倒 数 乘 积 最 大 的 产 品 就 是 要验 证 的 产 品 。同 一 台 设 备
10、生 产不 同 品 种 的 产 品同 一 清 洁 程 序z z g 评 估 - - - 多 标 准 分 析 清 洁 难 易 程 度 每 个 产 品 按 生 产 操 作 工 在 生 产 此 类 产 品 结 束 后 清 洁 使 用 过 的 设备 所 遇 到 的 困 难 程 度 分 为 4 级 很 容 易 清 洁 - - 1 级 1 分 容 易 清 洁 - - - - 2 级 2 分 难 清 洁 - - - - - - 3 级 3 分 很 难 清 洁 - - - - 4 级 4 分 这 些 数 据 是 生 产 部 按 规 定 的 清 洁 方 法 进 行 清 洁 后 的 经 验 值 。z z g 评 估
11、 - - - 多 标 准 分 析 主 药 成 份 在 清 洁 溶 剂 中 的 溶 解 度 每 个 产 品 按 其 在 清 洁 溶 剂 水 中 的 溶 解 度 分 为 4 级 这 些 数 据都 可 在 文 献 中 找 到 。 易 溶 - - - - 1 级 1 分 溶 解 - - - - 2 级 2 分 难 溶 - - - - 3 级 3 分 很 难 溶 - - 4 级 4 分 z z g 评 估 - - - 多 标 准 分 析 主 药 成 份 的 最 大 允 许 残 留 最 大 允 许 的 残 留 限 度 M a x i m u m A l l o w a b l e C a r r y O
12、v e r ( M A C O ) 每 个 主 药 成 份 应 计 算 M A C O 值 和 其 倒 数 M A C O 值 越 小 其 主 药 成 份 的 毒 性 越 大 。 M A C O 值 很 小 时 一 般 取 其 倒 数 进 行 计 算 根 据 具 体 计 算 结 果 确 定 合 适 的 评 分 标 准 。 毒 性 小 评 分 低 毒 性 大 评 分 高 。z z g 计 算 公 式 一 、 基 于 日 治 疗 剂 量 的 1 / 1 0 0 0n e x tp r e v i o u sT D DS FT D DM B SL D S DS FM T D DS B SM A C
13、O其 中 M A C O - - - - - - - - - - - - 代 表 产 品 A 能 进 入 到 产 品 B 中 而 不 致 引 起 风 险 的 最 大 量 , m gS B S / M B S - - - - - - - - - B 产 品 的 最 小 批 量 , k g M T D D / T D D p r e v i o u s - - - A 产 品 的 最 小 治 疗 剂 量 , m gL D S D / T D D n e x t - - - - - 在 设 备 中 生 产 产 品 B 的 最 大 日 剂 量 , m gS F - - - 安 全 系 数 一 般 取
14、1 0 0 0先 生 产 A 产 品 , 再 生 产 B 产 品z z g 计 算 公 式 二 、 基 于 毒 性其 中 M A C O - - - - - - - - - - 代 表 产 品 A 能 进 入 到 产 品 B 中 而 不 致 引 起 风 险 的 最 大 量 , m gS B S / M B S - - - - - - - B 产 品 的 最 小 批 量 , k g N O E L - - - - - - - - - - A 产 品 的 无 作 用 剂 量 / 未 观 察 到 作 用 的 剂 量 , g / 人L D S D / T D D n e x t - - - 在 设 备
15、 中 生 产 产 品 B 的 最 大 日 剂 量 , m gS F - - - - - - - - - - - 安 全 系 数 一 般 取 1 0 0 0L D 5 0 - - - - - - - - - 动 物 的 半 致 死 量 , 证 明 动 物 ( 如 小 鼠 ) 和 给 药 途 径 ( 如 静 注 口 服 ) 很 重 要 , g / k g7 0 - - - - - - - - - - 一 个 成 年 人 的 平 均 体 重 , k g2 0 0 0 - - - - - - - - 一 个 经 验 常 数先 生 产 A 产 品 , 再 生 产 B 产 品L D S DS FS B S
16、k gk ggL DT D DS FM B SN O E LM A C On e x t 2 0 0 0/7 0)/(5 0 人z z g M T D D M T D D 以 质 量 计 = 每 次 最 少 给 药 片 数 * 每 片 含 有 效 成 分 的 量 * 每 日 最 少 给 药 次 数 L D S D L D S D 以 质 量 计 = 每 次 给 药 片 数 * 每 片 的 质 量 * 每 日 最 高 给 药 次 数 安 全 系 数 S F 典 型 的 安 全 系 数 : 局 部 用 药 : 1 0 - 1 0 0 口 服 用 药 : 1 0 0 - 1 0 0 0 注 射 用
17、药 : 1 0 0 0 - 1 0 0 0 0 原 料 药 要 采 用 高 的 安 全 系 数 , 因 为 我 们 对 此 缺 乏 知 识z z gM A C O 值 1 0 - 9 9 . 9 1 0 0 - 9 9 9 . 9 1 0 0 0 - 9 9 9 9 . 9 1 0 0 0 0得 分 4 分 3 分 2 分 1 分 评 分 方 式 1 : M A C O 值M A C O 值 的 倒 数 1 - 9 9 9 . 9 1 0 0 0 - 4 9 9 9 . 9 5 0 0 0 - 9 9 9 9 . 9 1 0 0 0 0得 分 1 分 2 分 3 分 4 分 评 分 方 式 2
18、 : M A C O 值 的 倒 数 适 用 于 M A C O 值 特 别 小 时M A C O 值 或 其 倒 数 的 取 值 范 围 :根 据 各 车 间 所 有 品 种 评 估 后确 定 的 , 没 有 明 确 的 规 定 具 体z z g 最 难 清 洁 部 位 和 取 样 点 凡 是 死 角 、 清 洁 剂 不 易 接 触 的 部 位 如 带 有 密 封 垫 圈 的 管 道 连 接 处 、 压力 、 流 速 迅 速 变 化 的 部 位 如 有 歧 关 管 或 岔 管 处 、 管 径 由 小 变 大 、 容 易吸 附 残 留 物 的 部 位 如 内 表 面 不 光 滑 处 等 均 视
19、 为 最 难 清 洁 部 位 。 取 样 点 选 取 原 则 靠 近 产 品 的 地 方 与 产 品 直 接 接 触 的 表 面 与 产 品 直 接 接 触 的 物 品 周 转 的 表 面 气 流 流 型 活 动 频 繁 的 地 方 其 它 取 样 点 应 包 括 各 类 最 难 清 洁 部 位 。z z g 清 洁 验 证 项 目 及 允 许 限 度 活 性 残 留 物 允 许 限 度 分 析 方 法 客 观 能 达 到 的 能 力 如 浓 度 限 度 百 万 分 之 十 1 0 1 0 - 6 生 物 活 性 的 限 度 如 最 低 日 治 疗 剂 量 的 1 / 1 0 0 0 参 照
20、I C H 和 F D A 指 南 新 原 料 药 中 的 杂 质 “ 原 料 药 中 单 个 未 知 杂 质的 含 量 限 度 应 不 大 于 0 . 1 % ” 来 确 定 总 残 留 量 。 即 设 备 中 总 残 留 物 量 = 最 小 批 产 量 0 . 1 % 以 目 检 为 依 据 的 限 度 如 不 得 有 可 见 的 残 留 物 。企 业 应 根 据 其 生 产 设 备 和 产品 的 实 际 情 况 制 订 科 学 合理 的 能 实 现 并 通 过 适 当 的 方法 检 验 的 限 度 标 准人 员 对 光 滑 表 面的 目 检 能 达 到4 g / c m 2 的 水 平z
21、 z g 清 洁 验 证 项 目 及 允 许 限 度 标 准 适 用 采 用 残 留 物 浓 度 限 度 1 0 m g / k g 即 1 0 p p m 的 限 度 标 准 适 用 于 水 溶 性 较 好 的 产 品 比 较 容 易 清 洁 检 测 方 法 灵 敏 度 比较 高 通 常 用 淋 洗 水 样 进 行 测 定 但 淋 洗 水 样 应 当 经 过 适 当 循 环 回 流 最 低 日 治 疗 剂 量 M T D D 的 1 / 1 0 0 0 一 般 治 疗 性 药 品 常 用 此 标 准 进 行 计 算 毒 性 强 致 敏 性 、 高 活 性 药 品z z g 计 算 公 式 一
22、 、 基 于 浓 度 限 度SS FS B Sk gm gSS FS B SLR/1 011其 中 R 1 - - - - 单 位 面 积 上 残 留 物 A 允 许 限 度 , m g / c m 2L 1 - - - - 下 批 产 品 B 中 含 上 批 产 品 A 活 性 物 质 的 残 留 物 浓 度 限 度 1 0 m g / k gS B S - - - 下 批 产 品 B 的 最 小 批 量 , k g S F - - - - 安 全 系 数 一 般 取 1 0 0 0S - - - - - 上 批 产 品 A 与 下 批 产 品 B 共 用 设 备 累 计 接 触 面 积 ,
23、 c m 2先 生 产 A 产 品 , 再 生 产 B 产 品制 剂 / 原 料z z g 计 算 公 式 二 、 基 于 日 治 疗 剂 量 的 1 / 1 0 0 0其 中 R 2 - - - - 单 位 面 积 上 残 留 物 允 许 限 度 , m g / c m 2L 2 - - - - 下 批 产 品 中 含 上 批 产 品 活 性 物 质 的 残 留 物 浓 度 限 度 , m g / k g D A / B , m i n 的 1 0 - 6 数 - - - - 每 公 斤 B 中 含 有 A 的 百 万 之 毫 克 数S B S - - - 下 批 产 品 的 最 小 批 量
24、 , k g S F - - - - 安 全 系 数 取 1 0 0 0M A C O - - - - - 代 表 产 品 A 能 进 入 到 产 品 B 中 而 不 致 引 起 风 险 的 最 大 量 , m g S - - - - - 上 批 产 品 与 下 批 产 品 共 用 设 备 累 计 接 触 面 积 , c m 2先 生 产 A 产 品 , 再 生 产 B 产 品SM A C OSL D S DS FS B SM T D DSS FS B SDSS B SLR BA 6mi n/221 0制 剂z z g 计 算 公 式 三 、 基 于 毒 性其 中 R 3 - - - - -
25、- - - - 单 位 面 积 上 残 留 物 允 许 限 度 , m g / c m 2M A C O - - - - - 代 表 产 品 A 能 进 入 到 产 品 B 中 而 不 致 引 起 风 险 的 最 大 量 , m gS - - - - - 上 批 产 品 与 下 批 产 品 共 用 设 备 累 计 接 触 面 积 , c m 2S B S - - - - - - - - - - - B 产 品 的 最 小 批 量 , k g N O E L - - - - - - - - - - A 产 品 的 无 作 用 剂 量 / 未 观 察 到 作 用 的 剂 量 , g / 人L D
26、S D / T D D n e x t - - - 在 设 备 中 生 产 产 品 B 的 最 大 日 剂 量 , m gL D 5 0 - - - - - - - - - 动 物 的 半 致 死 量 , 证 明 动 物 ( 如 小 鼠 ) 和 给 药 途 径 ( 如 静 注 口 服 ) 很 重 要 , g / k g7 0 - - - - - - - - - - 一 个 成 年 人 的 平 均 体 重 , k g2 0 0 0 - - - - - - - - 一 个 经 验 常 数S F - - - - 安 全 系 数 取 1 0 0 0先 生 产 A 产 品 , 再 生 产 B 产 品SL D S DS FS B Sk gk ggL DST D DS FM B SN O E LSM A C ORne x t 2 0 0 0/7 0)/(503人制 剂
