1、糖尿病神经病变的思考与治疗,济宁医学院附属医院内分泌一科 孙琳,目 录,糖尿病神经病变发病率高，危害严重 糖尿病神经病变漏诊率高 强化降糖治疗对糖尿病神经病变无效,糖尿病神经病变发病机制,2,糖尿病神经病变是微血管病变,糖尿病神经病变流行病学,1,指南建议治疗应改善微循环 早期应用凯那可显著改善微循环 后期应用凯时靶向改善病变血管微循环,3,糖尿病神经病变的治疗,中国糖尿病防治指南2008,中国糖尿病微血管并发症患病率高,中国糖尿病防治指南2008指出，微血管并发症眼部病变、肾脏病变、神经病变患病率都很高，特别是神经病变，高达60.3%。,KORA F4研究显示： 糖尿病前期人群也易发生周围神
2、经病变,IFG和IGT人群中多发性四肢末端感觉运动神经病变（DSPN）的患病率与糖尿病患者相似，其中IFG-IGT人群患病率接近正常人群的3倍,Diabetes Care. published online June 29, 2012,糖尿病神经病变的危害,周围神经病变可致关节脱位、畸形，影响关节功能，并导致下肢溃疡、坏疽甚至截肢，严重影响患者生活质量 自主神经病变可引起胃肠道、泌尿生殖系及心血管等症状，可导致无痛性心梗甚至猝死,2008年中国糖尿病防治指南,神经病变与病程呈正相关,Yagihashi S, Yamagishi S, Wada R. Pathology and pathogen
3、etic mechanisms of diabetic neuropathy: correlation with clinical signs and symptoms. Diabetes Res Clin Pract. 2007 ;77S184-9.,病变初期神经纤维变性或者髓鞘再生功能损害，临床表现为疼痛或感觉异常等阳性症状 晚期神经纤维数量逐渐减少，表现为感觉消失（阴性症状）的区域以及严重程度不断增加 神经内膜微血管的数量随着神经纤维数减少相应降低，且基底膜增厚,致残性,有症状,无症状,无证据,N3：致残性神经病变,N2：症状性神经病变,N2a：有症状、体征且检测异常N2b：N2a+显著
4、踝关节内翻缺陷,N1：无症状性糖尿病神经病变,N1a：没有症状或体征但神经病变检测*异常N1b：检测异常且神经检查（+）,N0：无糖尿病神经病变客观证据,无症状无神经病变,糖尿病神经病变分期,*神经传导，定量感觉检查 （QST）， 或自主神经检测异常,ANDREW JMB, et al. DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004.,糖尿病神经病变漏诊率高,纳入40岁以上糖尿病患者419例，调研其下肢病变发病率，显示糖尿病神经病变无症状患者占患者总数一半以上，导致漏诊率高，治疗延迟。,EDWARD WG, et al. DIABETES CARE
5、, VOLUME 27, NUMBER 7, JULY 2004.,下肢动脉疾病,周围神经病变,溃疡,任何下肢疾病,糖尿病早期神经病变无症状患者 比例较高，导致漏诊率高,有神经病变主诉者25%,经音叉震动觉检查50%,电生理检查增至80%,经复杂的周围感觉神经与自主神经功能检查阳性率高达90%,赵志刚. 中华医学会糖尿病学分会第14次全国学术会议.苏州，2010年11月.,Steno-2研究-多因素干预治疗13.3年 神经病变患病率仍很高,Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008 ;358(6):580-91.,强化治疗,传统治疗,应根据发病机制 选择合适的治疗方法
6、,ANDREW JM, et al. DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 4, APRIL 2005.,目 录,糖尿病神经病变发病率高，危害严重 糖尿病神经病变漏诊率高 强化降糖治疗对糖尿病神经病变无效,糖尿病神经病变发病机制,2,糖尿病神经病变是微血管病变,糖尿病神经病变流行病学,1,指南建议治疗应改善微循环 早期应用凯那可显著改善微循环 后期应用凯时靶向改善病变血管微循环,3,糖尿病神经病变的治疗,糖尿病神经病变发生机制,N E Cameron, et al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988.,神经血供不足,神经内膜缺氧,微血
7、管 损伤,神经病变,将糖尿病视网膜病变、 肾脏病变及神经病变列入微血管病变,微血管病变分为视网膜病变、肾脏病变及神经病变,各大指南明确指出- 神经病变属于微血管病变,Add your title in here,糖尿病神经病变是微血管病变,糖尿病神经病变属于微血管病变,美国临床内分泌医师协会指南,美国糖尿病协会指南,苏格兰院际指南网络,中国糖尿病指南,神经滋养血管血流受损,研究显示，糖尿病神经病变患者神经血流显著减少（荧光强度代表血流量）。,c-对照 d-糖尿病 n-神经病变,NE Cameron, et al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988.,神经传导速度
8、与血流量密切相关,抗氧化剂组 醛糖还原酶抑制剂组 *血管扩张剂组 其他组（包括氨基胍及必需脂肪酸等）,NE Cameron, et al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988.,将大鼠分为四个不同治疗组（抗氧化剂、醛糖还原酶抑制剂、血管扩张剂及其他），结果显示，血流量低时神经传导速度较低，随血流量增大神经传导速度亦加快，到高血流量时达到渐近线，与正常大鼠一致。,目 录,糖尿病神经病变发病率高，危害严重 糖尿病神经病变漏诊率高 强化降糖治疗对糖尿病神经病变无效,糖尿病神经病变发病机制,2,糖尿病神经病变是微血管病变,糖尿病神经病变流行病学,1,指南建议治疗应改善微循
9、环 早期应用凯那可显著改善微循环 后期应用凯时靶向改善病变血管微循环,3,糖尿病神经病变的治疗,ADA指南根据机理研究结果显示： 前列腺素类似物改善神经病变是有效的,Bouhon AJ，et alDiabetes Care，2005，28：956-62,根据微血管因素导致神经组织缺血缺氧机制，微血管扩张剂是有效的 根据其他机制研发的药物，基本都是无效的,2013年中国糖尿病防治指南,糖尿病神经病变的治疗 改善微循环：提高神经细胞的血供及氧供。常用药如前列腺素类似物（前列腺素E1）、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、钙拮抗剂和活血化瘀类中药等,2013版中国2型糖尿病防治指南,凯时-靶向改善微循环
10、,凯时显著减少内皮素-1， 改善微循环,。,Itoh Y, Yasui T, Kakizawa H,et al. The therapeutic effect of lipo PGE1 on diabetic neuropathy-changes in endothelin and various angiopathic factors. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001;66(3):221-234.,40例糖尿病神经病变患者分为凯时组和对照组，治疗4周。凯时显著降低ET-1(P0.05) ET-1强力收缩血管、促进平滑肌细胞增生，与糖尿病微血管病
11、变的发生发展显著相关,凯时显著提高 不同部位神经传导速度,Itoh Y, Yasui T, Kakizawa H,et al. The therapeutic effect of lipo PGE1 on diabetic neuropathy-changes in endothelin and various angiopathic factors. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001;66(3):221-234.,40例糖尿病神经病变患者分为凯时组和对照组，治疗4周。凯时显著提高感觉神经和运动神经速度（p0.05），并提高手足皮肤温度（p0.05
12、）,外周神经传导速度（米/秒）,皮肤温度（）,凯时显著改善糖尿病 伴神经病变患者症状评分,Akahori H, Takamura T, Hayakawa T, et al. Prostaglandin E1 in lipid microspheres ameliorates diabetic peripheral neuropathy: clinical usefulness of SemmesWeinstein monofilaments for evaluating diabetic sensory abnormality. Diabetes Res Clin Pract. 2004;64
13、(3):153-159.,凯时组症状评分明显改善(*P 0.05) （）凯时组11例使用脂微球PGE1 （）凯时组中的评分60的8例患者明显改善,对照组的症状评分没有改善,。*P 0.05,纳入27例糖尿病神经病变患者分为凯时治疗组与对照组，显示凯时可显著改善患者总体症状评分，而病情较重（评分较高）的患者亦有显著改善,凯时显著改善患者麻木与感觉缺失,*P0.05,麻木评分,纳入27例糖尿病神经病变患者分为凯时治疗组与对照组，结果显示凯时可显著改善患者神经病变症状如麻木与感觉缺失症状。,H Akahori, et al. Diabetes Research and Clinical Practi
14、ce 64 (2004) 153159.,感觉缺失评分,凯时改善神经功能疗效持久,对3例病人进行了长期随访， 凯时疗效至少持续6个月，进一步说明了凯时对糖尿病神经病变的疗效，不仅在治疗的过程中疗效很好，而且在停药后也会持续很长的时间。,H Akahori, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 64 (2004) 153159.,*P 0.05,前列腺素E1治疗糖尿病 周围神经病变Meta分析,目的：系统评价前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的疗效与安全性。 方法：收集以PGE1为干预措施治疗DPN的随机对照试验，按Cochra
15、ne系统评价方法，评价纳入研究的方法学质量并提取有效数据进行Meta分析。 结果：共纳入了31个RCT，包括2497例 DPN患者。,李 亚等 前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变的系统评价 Chin J Evid-based Med, 2006, Vol.6(6) :404-16,凯时显著改善DPN症状及体征 优于B族维生素,李 亚等 前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变的系统评价 Chin J Evid-based Med, 2006, Vol.6(6):404-16,凯时显著改善DPN神经传导速度 优于其他改善微循环的药物,李 亚等 前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变的系统评价 Chin J
16、 Evid-based Med, 2006, Vol.6(6) :404-16,总 结,糖尿病神经病变发病率高，危害严重 神经病变漏诊率高，应早诊早治 神经病变应根据发病机制微血管病变选择合适的治疗方法 凯时可有效改善微循环，治疗糖尿病神经病变，改善患者临床症状。,凯时上市至今，以其卓越的疗效与安全性得到了广大医生的认可，,凯时自上市以来获得最广泛的认可度,31,高品质的脂微球粒径 凯时疗效的基础,直径0.2m,研究表明脂微球粒径在0.2 m粒径，有更强的悬浮性能， 最符合病变部位血管内壁环境，极易与血管内壁亲和。 凯时脂微球原研针剂，其卓越的生产工艺，良好的粒径 大小控制工艺，脂微球粒径基本
17、在0.2 m粒径，这是脂微球药剂靶向性的保证，也是凯时独一无二的技术优势。,生产 工艺,32,脂微球粒径均一性差, 稳定性和安全性的隐患,各仿制品由于在技术和工艺的限制，粒径大小控制工艺欠 佳，粒径通常在0.12-028 m之间。粒径过大无法在血 管中顺畅流动，无法到达血管病变部位，粒径过小无法与 血管内壁亲和，并在血管内循环中分解，药剂被肺循环灭 活。脂微球起不到靶向作用，药效也远,直径0.2m,生产 工艺,33,凯时脂微球良好的粒径分布 靶向性和安全性的保证,凯时脂微球粒径呈正态分布，90%以上在0.122-0.223um符合粒径要求，平均粒径与中间粒径相差2%。,凯时,此仿品脂微球，粒径
18、分布离散，只有60%符合粒径要求，平均粒径与中间粒径相差56%。,此仿品脂微球粒径分布离散，仅有50%符合粒径要求。平均粒径与中间粒径相差300%。,不同体积,不同体积体积,不同体积,粒径直径（m）,粒径直径（m）,粒径直径（m）,体积（%）,体积（%）,体积（%）,生产 工艺,34,凯时的完美选择“终端灭菌法”,药品GMP指南 无菌药物：终端灭菌法 国家食品药品监督管理局 药品认证管理中心编写,符合药典的最高灭菌标准 凯时稳定安全的保障,“终端灭菌法”为药典灭菌方法，推荐的的最高标 准，其灭菌量为106，凯时脂微球针剂在每个环节秉 承药剂安全生产，特别是脂微球针剂制备后的终端灭 菌达到了药剂的高度安全,生产 工艺,35,最标准冷链运输 确保凯时药剂有效性和安全性,凯时脂微球前列地尔针剂运输温度极为严格，保证运输途中温度保持在 -3左右，以保证药剂的稳定性和安全性，每个运输箱都用冰袋保持温度，每个包装箱都配有温度计,36,谢谢！,谢谢！,
