1、肺部真菌病临床研究一些进展,金华医学院 龚国良,真菌和霉菌的概念,以往真菌和霉菌为同一概念，目前统称真菌。霉菌是真菌的一种。,真菌广泛存在于自然界，常寄生于人体皮肤和粘糢上，通常不引起疾病。但当机体免疫力降低、微生态失衡或大量真菌入侵时亦可致皮肤、粘膜、肌肉、骨骼及所有内脏发生真菌病。肺部真菌病占内脏真菌病首位。,真菌病的发病率不断增加,Groll et al(1996年）分析8124例尸解。 1978-1982 2.2% 1983-1987 3.2% 1988-1992 5.1% NNIS 1990年院内真菌感染率较1980年增加2倍.,北京协和医院(1953-1993年)尸解3447例,深
2、部真菌感染发生率2.5%其中: 1953-1972年平均发生率为1.5%1973-1993年平均发生率为5.6%后20年较前20年上升3.7倍.,真菌分类(根据致病性):,致病性真菌 : 组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌等。 条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、青霉菌等。近年亦有将放线菌、奴卡菌属等归入。 肺部真菌病原体以条件致病菌为主，其中念珠菌属占90%以上。,127例肺部真菌感染的真菌类型,真菌种类 例数 % 真菌种类 例数 % 白色假丝酵母菌 54 43 无色假丝酵母菌 1 热带假丝酵母菌 19 15 克柔假丝酵母菌 1 伪热带假丝酵母菌 14 11
3、 头状芽裂殖菌 2 近平滑假丝酵母菌 4 3.1 曲霉菌 15 11.8 季也蒙假丝酵母菌 2 毛霉菌 5 3.9 酿酒酵母菌 2 青霉菌 5 3.9 光滑球拟酵母菌 2 隐球菌 1 仿钱小顺等,中华结核和呼吸杂志2000,23(7):417,危险因素:,年龄65岁或4天,或使用4天后T38。C 用皮质激素静脉或口服相当于强的松0.5mg/kg.d3w或大量使用,用免疫抑制剂2w,或静脉化疗2个疗程以上 体内留置导管:绝大部分由念珠菌感染. 使用人工呼吸机48小时 入住ICU4天或多次入住ICU,中性粒细胞减少:a、 绝对减少值与持续时间是真菌入侵主要因素;b、 绝对减少值与吞噬作用下降是宿主
4、导致 真菌感染的重要部分;c、 血培养阳性率达50%.,器官移植 营养不良,全胃肠外营养 HIV/AIDS APACHE II 评分10分,肺部真菌感染途径:,血行播散(主要) 口咽部吸入或直接蔓延病死率:David 1998 30%-80%(ICU)韦莉萍1998 16%刘正印 2002 29.5%,临床表现：症状、体征均无特异性,常见：发热（80%）咳嗽咯痰（拉丝样痰为特征）咯血等。 约30%有干或湿罗音，一部分患者可有鹅口疮、皮疹和肌肉压痛。 X线胸片或胸部CT片表现也无明显特征一般可有：肺炎型、支气管肺炎型、炎性结节型，其中以支气管肺炎型最多见，炎性结节型可见空洞、新月征、晕轮征等。,
5、实验室检查：,白细胞（50%上升） 痰培养，痰涂片：最简单也是很有用的方法，可找到芽生孢子、假菌丝等 血培养 组织活检 其他：血浆（1，3）-B-D甘露聚糖测定4.0pg/ml,但不敏感,也不特异;,47KD胞浆蛋白抗原:对白色念珠菌的诊断及疗效观察有重要价值 PCR:扩增rDNA片断,可检测出仅含15个念珠菌的标本,特异性100% 发光剂:CalcofluorWhite、Blan Kophor 、Unitex对真菌染色，在紫外线激发下发出蓝白色强烈荧光，检出率达95%,诊断,确诊： 有肺部真菌感染的症状、体征 放射学影像 血培养阳性 两次以上痰（或气道分泌物）培养出同一真菌 肺部病灶活检（针
6、吸、TBLB、开胸）标本行组织/细胞化学检查见菌丝、假菌丝或孢子，并有相应的组织损害证据 胸腔液真菌培养阳性,疑诊：具备至少一条宿主因素标准和一条微生物学标准或具备一条主要、 二条次要临床标准可疑诊为真菌感染,宿主因素标准：,1、周围血中性粒细胞4天 ,经过适当的抗生素治疗无效 3、T38。C或10天的中性粒细胞减少 b、近30天内接受或正在接受免疫制剂治疗 c、曾有其它部位真菌感染 d、HIV/AIDS,4、器官移植后出现真菌感染症状和体征 5. 持续用糖皮质激素3W 6. 有呼吸道基础疾病治疗无效,微生物学标准：,1、痰、BALF培养或直接镜检真菌阳性 2、下呼吸道吸取液培养或直接镜检真菌
7、阳性 3、BALF或多于2次血标本真菌抗原检查阳性 4、在本应无菌的体液中找到真菌成份 5、血培养真菌阳性 6、肺部有异常浸润性阴影但痰、血、BALF细菌学培养阴性,临床标准：,主要标准：X线（包括CT）出现浸润性阴影、新月征、晕轮征、突变区内空洞 次要标准：a、下呼吸道感染症状；b 、胸膜摩擦音；c 、不含主要标准内的任何新的浸润。,治疗,原则：1、治疗原发病，尽可能除去已知危险因素（如拔除可以拔除的所有导管）2、加强对症治疗，改善机体免疫情况3、抗真菌药物的应用或外科手术切除,治疗时间选择：1、早期经验性治疗 2、美国西弗吉尼亚大学评分系统,1、早期经验性治疗的概念及步骤,对有高危因素的患
8、者根据其临床症状和体征高度怀疑为真菌感染的实验室真菌检查在未获得血培养结果之前即开始进行抗真菌治疗根据血培养结果调整治疗方案,据XIII SHAM会议报道早期经验性治疗患者的存活率为83%而在得到阳性培养结果后再治疗生存率仅为33%,2、美国西弗吉尼亚大学医学院危险因素评分系统,*5分=最危险 1分最少危险,根据深部真菌感染的危险因素，西弗吉尼亚大学医院（WVUH）所确定的三项干预阈值医疗行为 ICU病人 非ICU病人 立即治疗 40分 25分 加强监测 30-39分 15-25分 维持和监护 30分 15分,具体治疗方案：,肺念珠菌属：氟康唑是首先的选择。 1、有菌血症无中性粒细胞减少 负荷
9、量：氟康唑800mg iv gtt ,以后400mg/d iv gtt *2W 或AmpB 0.5mg/Kg.d iv gtt 2、伴中性粒细胞减少AmpB 1mg/Kg.d加5- FC100-150mg/Kg.d (分3-4次口服）或L-AmpB 1- 3mg/Kg.d ivgtt,3、急性播散型：AmpB 1mg/Kg.d ivgtt 低危患者用氟康唑800mg/d ivgtt *3d 后400mg/divgtt 4、慢性播散型：氟康唑400mg/d ivgtt或AmpB 1mg/Kg.d 加 5-FC 或L-AmpB 3-5mg/Kg.d ivgtt或先用AmpB 0.6-0.7mg/K
10、g.d ivgtt 后 氟康唑200-400mg/d 口服 *6W,肺曲霉菌病：,1、变态反应性支气管-肺曲霉菌病：甲基强的松龙 1mg/Kg.d ivgtt或泼尼松40-60mg/d 口服直至肺影像正常，然后逐渐减量 *3-6个月。 可加或不加用伊曲康唑200mg Bid 口服 2、肺曲菌球型：手术切除。围术期 AmpB10-20mg +蒸馏水10-20ml病灶内注入，术后伊曲康唑200-400mg/d*6W,3、慢性坏死型：手术切除或AmpB 1mg/Kg.d 总量达1000mg 临床症状改善后，伊曲康唑200mg/d 长期维持。 4、急性侵袭型：病情危重。 首选AmpB 1-1.5mg/
11、Kg.d ivgtt 总量可达2000mg左右，以后可用伊曲康唑400-600mg/d *4d后减为200-400mg/d *1年,肺隐球菌病：,1、正常宿主无症状：观察正常宿主有症状：氟康唑200-400mg/divgtt *3-6W 2、免疫功能受损/进展型：AmpB 0.3-0.6mg/Kg.d ivgtt +5-FC100-150mg/Kg.d分3-4次口服*8W，然后用氟康唑200-用400mg/d口服*2-3W 3、AIDS患者按（2）在静滴结束后用氟康唑100-200mg/d口服终生。,一些新的抗真菌药物,1、两性霉素B脂质体：疗效与AmpB相当，可用较大剂量，不良反应少。适应症
12、：a、深部真菌感染伴有肾功能损害 （ Cr2.5mg/dl) b 、难治性真菌感染及不能耐受 AmpB者c 、中性粒细胞减少者经验性抗真菌治疗,制剂： a、两性霉素B脂质体复合物（ABLC） b、两性霉素B胶态分散体（ABLD） c、两性霉素B脂质体（L-AmpB),2、制霉菌素脂质体 3、曲古霉素 4、优立康唑(Voriconazole) 5、Pneumocandin Caspofungin类,真菌感染的预防性用药,氟康唑 100-400mg/d 静滴或口服，对免疫功能低下者预防念珠菌感染。 伊曲康唑 600mg/d分次口服 ,化疗或移植 前两周用. AmpB 0.15-0.25mg/Kg.d,真菌的耐药,光滑念珠菌，克柔念珠菌 FCZ 皱褶念珠菌 制霉菌素 葡萄芽念珠菌，阿萨丝酵母菌，孢子丝菌 AmpB 隐球菌5-FC（近来也有报道）,谢谢！2005年10月,
