1、Prolia(狄诺塞麦 denosumab)注射剂使用说明书 2010 年 6 月(2010-07-28 09:05:02)转 载 Prolia(狄诺塞麦 denosumab)注射剂使用说明书 2010年 6月第一版批准日期：2010 年 6月 1日；2009 年 12月 17日欧盟 CHMP批准；公司：Amgen Inc.Amgen Inc公司 2010年 6月 1日宣布美国食品和药品管理局(FDA)已批准 Prolia(denosumab)为处在高危骨折骨质疏松症绝经后妇女的治疗，定义为骨质疏松症骨折史，或对骨折多种风险因子；或对其它可得到的骨质疏松症治疗已失败或不能耐受的患者。Proli
2、a 是第一个和唯一的 FDA-批准的 RANK配体抑制剂，是一种由健康保健人员每 6个月皮下注射 60 mg。Amgen公司的委员会主席主要执行官员 Kevin Sharer说“FDA 批准 Prolia是一个科学的旅程，超过 15年以前 with Amgen公司开始发现调解骨代谢重要通路的成果”“Prolia 是这项发现的结果并且为处在高危骨折的骨质疏松症绝经后妇女提供重要新药。Amgen 为医生和患者制造这种新治疗选择而骄傲。”11.一般描述：Prolia(狄诺塞麦 denosumab)是一种人 IgG2单克隆抗体，对人 RANKL(receptor activator of nuclea
3、r factor kappa-B ligand，即核因子 B 配体受体激活剂)有亲和力和特异性。Denosumab的分子量约为 147 kDa和是在遗传工程哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞中生产。Prolia是一种消毒，无防腐剂，透明，无色至淡黄色溶液。每 1 mL单次-使用预装注射器的 Prolia含 60 mg denosumab(60 mg/mL溶液)，4.7%山梨糖醇，17 mM醋酸盐， 0.01% 聚山梨醇 20，注射用水(美国药典 USP)，和氢氧化钠至 pH值 5.2。每 1 mL单次-使用 Prolia小瓶 a含 60 mg denosumab(60 mg/mL溶液)，4.7%山梨
4、糖醇，17 mM 醋酸盐， 0.01% 聚山梨醇 20，注射用水(美国药典 USP)，和氢氧化钠至 pH值 5.2。1.适应证：Prolia是一种 RANK 配体(RANKL)抑制剂，适用于：治疗有骨质疏松高危骨折的绝经后妇女(1.1)。2.剂量和给药方法：1) 应由卫生保健专业人员给予 Prolia(2.1)。2)每 6个月在上臂、上大腿、或腹部皮下注射给予 60 mg (2.1)。3)指导患者每天服用钙 1000 mg和每天至少 400 IU维生素 D (2.1)。3.剂型和规格：1)单次使用预装注射器在 1 mL溶液中含 60 mg (3)。2)单次使用小瓶在 1 mL溶液中含 60 m
5、g (3)。4.禁忌证：4.1低钙血症预先存在低钙血症必须纠正开始用 Prolia治疗前见警告和注意事项(5.1).5. 警告和注意事项：5.1低钙血症和矿物质代谢使用 Prolia可能加重低钙血症。开始用 Prolia治疗前必须纠正预先存在低钙血症。患者预先倾向低钙血症和矿物质代谢紊乱(如甲状旁腺功能减退、甲状腺手术、甲状旁腺手术、吸收不良症候群、切除小肠、严重肾损伤肌酐清除率30 mL/min或接受透析历史)，强烈建议临床监测钙和矿物质水平(磷和镁)。有严重肾损伤肌酐清除率 30 mL/min，或接受透析患者中 Prolia给药后低钙血症是一种重要风险。指导所有严重肾损伤患者，包括接受透析
6、，关于低钙血症症状和用适当钙和维生素 D补充维持钙水平的重要性。适当补充所有患者钙和维生素 D见剂量和给药方法(2.1)，禁忌证(4.1)，不良反应(6.1),和忠告患者资料(17.1)。5.2 严重感染在一项超过 7800例有绝经后骨质疏松症妇女临床试验中，报道严重感染导致住院 Prolia组比安慰剂组更频见不良反应(6.1)。严重皮肤感染，以及腹部、泌尿道、和耳的感染，在用 Prolia治疗患者中更频。Prolia 治疗受试者中还报道心内膜炎更频。安慰剂和各 Prolia组间机遇性感染的发生率平衡，而治疗组间感染总发生率相似。建议患者如发生严重感染的征象和症状，包括蜂窝组织炎要及时寻求医治
7、。同时使用免疫抑制剂或免疫系统受损患者可能处于严重感染风险增加。在这类患者用 Prolia治疗前考虑效益-风险谱形。当使用 Prolia发生严重感染患者，开处方者应评估继续 Prolia治疗的需要。5.3 皮肤科不良反应在一项超过 7800例有绝经后骨质疏松症妇女大型临床试验中， Prolia 组安慰剂组比较表皮和真皮的不良事件例如皮炎、湿疹、和皮疹发生率显著较高。这些事件大多数不是专门对注射部位见不良反应(6.1)。如发生严重症状考虑停止 Prolia。5.4 颚骨的坏死可能自发发生颚骨的坏死(ONJ)，这是一般地伴随拔牙和/或有延迟愈合局部感染。接受 denosumab患者中曾报道 ONJ
8、见不良反应(6.1)。开始 Prolia治疗前开处方者应进行常规检查。有 ONJ风险因子的患者例如有创牙科处理(如，拔牙，牙科植入，口腔手术)，癌症诊断，同时治疗(如，化疗，皮质甾体)，口腔卫生差，和同时患病(如, 牙周和/或其它预先存在牙病、贫血、凝血疾病、感染、不适合假牙)时用 Prolia治疗前应考虑牙科检查与适当预防性牙科处理。用 Prolia治疗期间应保持良好的口腔卫生实践。对需要有创牙科处理患者，治疗医生和/或口腔外科医生应根据每个患者个体效益-风险评估临床判断对每个患者指导处理计划。怀疑有或发生 ONJ患者接受 Prolia应接受一位牙科医生或一位口腔外科医生。在这些患者中，广泛
9、牙科手术治疗 ONJ可能加重情况。应根据个体效益-风险评估考虑停止 Prolia治疗。5.5 骨更新抑制在临床试验中有绝经后骨质疏松症妇女中，用 Prolia治疗导致骨重建的明显抑制如骨更新标记物和骨组织计量学证据见临床药理学(12.2), 临床研究(14.1)。不知道这些发现的意义和用Prolia治疗的长期影响。用 Prolia观察到骨重建的抑制程度的长期后果可能对不良结局有贡献例如颚骨的坏死，非典型骨折，和延迟骨折愈合。监查患者这些后果。6 不良反应下面讨论下列严重不良反应和在说明书的其它任何地方讨论：1)低钙血症见警告和注意事项(5.1)2)严重感染见警告和注意事项(5.2)3)皮肤不良
10、反应见警告和注意事项(5.3)4)颚骨坏死见警告和注意事项(5.4)用 Prolia报道的最常见不良反应是背痛、四肢疼痛、肌肉骨骼疼痛、高胆固醇血症、和膀胱炎。最常见不良反应导致停用 Prolia是乳腺癌、背痛、和便秘。得到 Prolia上市后积极安全性监察计划收集来自开处方者关于特殊不良事件的资料。关于计划更多资料请见 或电话 1-800-772-6436。6.1 临床试验经验因为临床研究是在广泛不同条件下进行，在临床研究中观察到某个药物不良反应率不能与另一药物临床研究中发生率直接比较而且可能不能预测在临床实践中更宽广患者群的发生率。骨质疏松症绝经后妇女的治疗在一项 7808例年龄 60至
11、 91岁绝经后妇女 3-年，随机化，双盲，安慰剂-对照，多国研究，评估绝经后骨质疏松症的治疗中 Prolia的安全性。总共 3876例妇女被暴露至安慰剂和 3886例妇女被暴露至 Prolia皮下给予每 6个月 1次作为单次 60 mg剂量。指导所有妇女每天服用补充至少 1000 mg钙和 400 IU维生素 D。安慰剂组所有原因的死亡率为 2.3%(n = 90)和 Prolia组为 1.8% (n = 70)。安慰剂组非致命的严重不良反应事件发生率为 24.2%和 Prolia组为 25.0%。安慰剂和 Prolia组由于不良事件从研究撤出患者的百分率分别为 2.1%和 2.4%。下表中显
12、示骨质疏松症绝经后妇女报道 2%以及 Prolia-治疗妇女比安慰剂-治疗妇女更频的不良反应。低钙血症在第 1个月随访时，安慰剂组报道血清钙水平降低至低于 8.5 mg/dL为 0.4%妇女而 Prolia组为1.7%妇女。正常肾功能受试者中，血清钙水平最低值发生约为 Prolia给药后第 10天。在临床研究中，肾功能受损受试者相比正常肾功能受试者血清钙水平更可能有较大减低。在一项55例有不同程度肾功能患者的研究中，5 例受试者中观察到血清钙水平 7.5 mg/dL 或症状性低钙血症。这些包括正常肾功能组没有受试者，CrCL 50 至 80 mL/min组为 10%受试者，CrCL 30 mL
13、/min组为 29%受试者而血液透析组为 29%受试者。这些受试者没有接受钙和维生素 D补充。在一项 4,550例骨质疏松症绝经后妇女研究中，在 Prolia给药后第 10天血清钙水平从基线的平均变化，在肌酐清除率 30 mL/min 受试者中为-5.5%相比 CrCL 30 mL/min 受试者中为-3.1%。严重感染活化的 T和 B淋巴细胞上和淋巴结内表达核因子 B 配体受体激活剂(RANKL)。所以，一种 RANKL抑制剂例如 Prolia可能增加感染的风险。在 7808例骨质疏松症绝经后妇女的临床研究中，感染导致死亡的发生率，安慰剂和 Prolia治疗组均为 0.2%。但是，非致死严重
14、感染的发生率，安慰剂组为 3.3%而 Prolia组为 4.0%。报道的由于严重感染住院，在腹部(安慰剂组 0.7%相比 Prolia组 0.9%)，泌尿道(安慰剂组 0.5%相比Prolia组 0.7%)，和耳(安慰剂组 0.0%相比 Prolia组 0.1%)。报道的心内膜炎，安慰剂组无患者而接受 Prolia患者为 3例。用 Prolia治疗患者报道的皮肤感染，包括丹毒和蜂窝组织炎导致住院更频(安慰剂组 0.1%相比0.4% Prolia)。机遇性感染的报道没有不平衡。皮肤反应用 Prolia治疗患者发生表皮和皮肤不良事件(例如皮炎、湿疹、和皮疹)数目显著较高，安慰剂报道这些事件 8.2
15、%而 Prolia组为 10.8%(p 0.0001)。这些事件大多数并非特异性在注射部位见警告和注意事项(5.3)。颚骨坏死 (ONJ)骨质疏松症临床试验计划中用 Prolia治疗患者曾报道 ONJ见警告和注意事项(5.4)。胰腺炎报道胰腺炎，安慰剂患者 4例(0.1%)和 Prolia组患者 8例(0.2%)。这些报道中，安慰剂组 1例受试者和 Prolia组所有 8例受试者有严重事件包括 Prolia组中 1例死亡。几例患者有既往胰腺炎史。从给予产品至发生事件时间是变异的。新恶性病报道的安慰剂新恶性病总发生率为 4.3%而 Prolia组为 4.8%。新恶性病与乳腺有关(安慰剂 0.7%
16、相比 Prolia组 0.9%)，生殖系统(安慰剂 0.2%相比 Prolia组 0.5%)，和胃肠系统(安慰剂 0.6%相比Prolia组 0.9%)。不能确定与药物暴露因果相互关系。免疫原性Denosumab是一种人单克隆抗体。如同所有治疗性蛋白，存在免疫原性的潜能。用一种电化学发光桥接免疫分析，低于 1%(55/8113例)用 Prolia治疗患者达 5年对结合抗体检测阳性(包括预先存在，短暂，和发生抗体)。当用基于细胞化学发光体外生物学分析评估检测阳性患者均无中和抗体。伴结合抗体的发生没有药代动力学图形，毒性图形，或临床反应改变的证据。抗体形成的发生率是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。
17、此外，某种分析观察到的抗体阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。因为这些理由，比较对阿葡糖苷酶 抗体的发生率与其它产品抗体的发生率可能是误导。8.在特殊人群中的使用：妊娠： 根据底物资料，可能引起胎儿损害。可获得妊娠监察计划(8.1)哺乳母亲：可能损害乳腺发育和哺乳。停止药物或哺乳(8.3)儿童患者：未确定安全性和有效性(8.4)。肾损伤：肾损伤患者无需调整剂量。肌酐清除率 30 mL/min 或接受透析患者处在低钙血症风险，补充钙和维生素 D和考虑监测血清钙(8.6)。12 临床药理学12.1 作用机制Prolia与 RANKL
18、结合，一种对破骨细胞形成，功能，和生存重要的穿膜或可溶性蛋白，破骨细胞负责骨的再吸收。Prolia 阻止 RANKL活化其受体，RANK，在破骨细胞及其前体细胞的表面。阻止RANKL/RANK相互作用抑制破骨细胞形成。功能，和生存， 因此减低骨再吸收和增加皮质和骨小梁骨两者的骨质量和强度。12.2 药效学在临床研究中，用 60 mg Prolia治疗导致骨再吸收标志物血清 1型 C-端肽(CTX)在第 3天减低约85%。最大减低发生在 1个月。39-68%受试者在 Prolia给药后 1-3个月 CTX水平低于定量分析的限度(0.049 ng/mL)。在每次给药间隔结束时，CTX 减低部分减弱
19、从最大减低 87%至 45%(范围：45%至 80%)，当血清 denosumab水平 消失，反映 Prolia对骨重建作用的可逆性。随继续治疗这些效应持续。再起始，Prolia 抑制 CTX的程度与患者起始 Prolia治疗观察到相似。与骨骼重建中骨形成和再吸收生理性耦合一致，随后观察到骨形成标志物减低(即，骨钙蛋白和原骨胶原 1型 N-端肽PlNP)，在首次剂量 Prolia后 1个月开始。停用 Prolia治疗后，骨再吸收标志物增加至水平高于治疗前值 40-60%，但在 12个月内返回至基线水平。12.3 药代动力学在一项进行的研究中，健康男性和女性志愿者(n = 73，年龄范围：18
20、至 64岁)单次皮下给予Prolia剂量 60 mg 口服后(至少 12小时)后，平均最大 denosumab浓度(Cmax)为 6.75 g/mL(标准差SD = 1.89 g/mL)。至最大 denosumab浓度中位时间(Tmax)为 10天(范围：3 至 21天)。Cmax后，血清 denosumab浓度在 4至 5个月期间下降，平均半衰期 25.4天(SD = 8.5 天；n=46)。Denosumab的平均浓度时间曲线下面积至 16周(AUC0-16 周)为 316 g?day/mL(SD = 101 g?day/mL)。每 6个月 1次多次皮下给予 60 mg，未观察到 Deno
21、sumab药代动力学随时间无积蓄或变化。Prolia的药代动力学不受形成结合抗体的影响。进行一项群体药代动力学分析评价人口统计特征的影响。此分析显示药代动力学与年龄(绝经后妇女中)，种族，或体重(36 至 140 kg)无令人注目的差异。药物相互作用未曾用 Prolia进行药物-药物相互作用研究。特殊人群性别：在健康男性50 岁进行研究观察到的平均血清 denosumab浓度时间图形与绝经后妇女用相同给药方案进行研究观察到相似。年龄：跨越所有研究人群年龄范围从 28-87岁，denosumab 的药代动力学不受年龄影响。种族：denosumab 的药代动力学不受种族影响。肾损伤：在一项 55例
22、有不同程度肾功能，包括进行透析患者的研究中，肾损伤的程度对denosumab药代动力学没有影响；因此，对肾损伤不需要调整剂量。肝损伤：未曾进行临床研究评价肝损伤对 denosumab的药代动力学的影响。14 临床研究14.1 骨质疏松症绝经后妇女在在绝经后骨质疏松症的一项 3-年，随机化，双盲，安慰剂-对照试验中证实 Prolia治疗的有效性和安全性。纳入妇女有基线在或腰锥或总髋部骨矿物质 BMD T-计分-2.5 和-4.0 间。本研究排除有其它疾病妇女(例如类风湿样关节炎，成骨不全，和佩吉特氏病(Pagets disease)或用影响骨治疗。7808 例被纳入妇女年龄 60至 91 岁，平
23、均年龄 72岁。总体而言，平均基线腰椎 BMD T-计分为-2.8 和 23%妇女在基线有 1个脊椎骨折。妇女被随机化至每 6个月 1次接受皮下注射或安慰剂(N = 3906)或 Prolia 60 mg (N = 3902)。所有妇女每天接受至少 1000 mg 钙和 400 IU维生素 D补充。主要有效性变量是在第 3年时新形态测定的(radiologically-diagnosed)脊椎骨折的发生率。脊椎骨折被诊断基于侧位脊椎放射影像(T4-L4)用一种半定量计分方法。次要疗效变量包括在 3年时评估髋部骨折和非脊椎骨折的发生率。对脊椎骨折的作用Prolia显著减低的发生率新形态测定的脊椎
24、骨折在 1，2，和 3年(p 0.0001),如表 2所示.新脊椎骨折的发生率 在第 3年时安慰剂-治疗妇女为 7.2%与之比较 Prolia-治疗妇女为 2.3%。在第 3年时，对新形态测定的脊椎骨折绝对风险减低为 4.8%和相对风险减低为 68%。Prolia有效减低新形态测定脊椎骨折的风险，不管年龄，基线骨更新率，基线骨矿物质密度(BMD)，基线骨折史，或既往使用骨质疏松症药物。对髋部骨折的作用在第 3年时安慰剂治疗妇女髋部骨折的发生率为 1.2%相比 Prolia-治疗妇女为 0.7%。在第 3年时，髋部骨折年龄校正绝对风险减低为 0.3%与相对风险减低 of 40%(p = 0.04
25、) (图 1).N =随机化受试者数图 1. 3年期间髋部骨折的累计发生率对非脊椎骨折的作用用 Prolia治疗导致 in非脊椎骨折的发生率显著减低(表 3)。对骨矿物质密度 (BMD)的作用在第 3年测量时，用 Prolia治疗显著增加在所有测量的解剖部位的 BMD。在治疗第 3年时differences in BMD 的差别在腰锥为 8.8%，在总髂骨为 6.4%，和在股骨颈为 5.2%。不管基线年龄，种族，重量/机体质量指数(BMI)，基线 BMD，和骨更新水平，在腰锥观察到对 BMD的一致效应。Prolia停药后，BMD 在 12个月内返回至接近基线水平。骨组织学和组织形态测定术在第
26、24个月和/或第 36个月从 92例骨质疏松症绝经后妇女总共得到 115个穿髂骨骨活检标本(Prolia组 53个标本，安慰剂组 62个标本)。得到活检中，115 个(100%)适用作定量组织学而 7个(6%)适用于完全定量组织形态测定术评估。定量组织学评估显示用 Prolia治疗患者骨正常结构和质量，无矿物质化缺陷，编织骨(woven bone)，或骨髓纤维化的证据在一个活检标本中存在四环素双标记(double tetracycline labeling)提供骨积极重建(active bone remodeling)的指示，而缺乏四环素标记(tetracycline label)提示抑制骨形成。用 Prolia治疗受试者中，在第 24个月活检时 35%存在无四环素标记而在第 36个月活检时 38%存在无四环素标记，而 100%安慰剂-治疗患者在两个时间点存在四环素双标记四环素双标记。当与安慰剂比较，用 Prolia治疗导致事实上缺乏活化频数和明显减低骨形成率。但是，不知道这种程度骨重建抑制的长期后果。
