1、肠道微生态与肝病的关系王晓彤 ， 韩 涛( 天津医科大学三中心临床学院 ， 天津市第三中心医院肝内科 ，天津市人工细胞重点实验室 ， 天津市肝胆疾病研究所 ， 天津 300170)摘要 : 近年来 ， 肠道微生态由于与各种肝病及其并发症的发生 、发展存在着密切的联系 ， 因而受到了广泛关注 。肝功能受损时 ，肠道微生态被破坏 ; 肠道稳态的失衡 ， 反过来又使肝病重症化 。阐述了肠道微生态与多种肝病的关系及调整肠道微生态对肝病治疗的作用 ， 目的在于通过肠道微生态的调节为肝病防治提供一种新思路 。关键词 : 肝疾病 ; 肠道微生态 ; 肠杆菌科 ; 细菌移位 ; 综述中图分类号 : 575 文
2、献标志码 : A 文章编号 : 1001 5256( 2015) 04 0642 04A review of relationship between gut microecology and liver diseasesWANG Xiaotong， HAN Tao ( The Third Central Clinical College of Tianjin Medical University， Tianjin 300170， China)Abstract: In recent years， gut microecology has attracted increasing attenti
3、on because of its close relationship with the development and pro-gression of various liver diseases and associated complications The impairment of liver function can disturb gut microecology， whereas theimbalance in gut microecology in turn promotes the aggravation of liver diseases This paper revi
4、ews the relationship between gut microecolo-gy and various liver diseases， and discusses the role of modulating gut microecology in the treatment of liver diseases A new idea is providedfor the prevention and treatment of liver diseases based on the modulation of gut microecologyKey words: liver dis
5、eases; gut microecology; enterobacteriaceae; bacterial translocation; reviewdoi: 103969/j issn1001 5256201504041收稿日期 : 2014 08 12; 修回日期 : 2014 09 10。基金项目 : 艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治国家科技重大专项 ( 2012ZX10002004 011) ;天津市科技计划项目 ( 13CGFSY19200)作者简介 : 王晓彤 ( 1989 ) ， 女 ， 主要从事肝脏疾病的相关研究 。通信作者 : 韩涛 ， 电子信箱 : hantaomd12
6、6 com。人体肠道中 ， 宿主细胞 、营养物质和微生物群及其代谢产物之间的相互作用构成了肠道微生态 ， 它的破坏与肝功能减退和肠道屏障的破坏有关 。近年来 ， 越来越多的研究表明 ， 多种肝病的发生 、发展与肠道微生态的变化关系密切 。门静脉系统接受来自肠道的血液 ， 同时肝脏通过分泌胆汁对肠道功能产生影响 。正常情况下 ， 肝脏可以清除来自肠源性细菌 、真菌及肠道的多种毒素 ， 如内毒素 、氨等 。当肝功能受到严重损害 ， 肠道微生态就会发生变化 ， 一方面 ， 肠道内多数优势菌被抑制 ， 少数菌种过量繁殖 ， 出现肠道菌群失调 ; 另一方面 ， 肠道屏障功能受损 ， 肠道细菌及其代谢产物
7、易位进入肠外器官 ， 加重机体损害 。此外 ， 针对肠道微生态调节的治疗方法受到越来越多的重视 ， 并已初见成效 。针对肠道微生态与肝病的关系及调整肠道微生态对肝病治疗的作用作一综述 。1 正常状态下的微生态肠道处于沟通机体内外环境的重要位置 ， 机体对肠道微环境的稳定有着强大的调节机制 ， 如肠蠕动 、胆汁分泌等 。更为重要的是 ， 在肠道屏障的保护下 ， 肠道菌群的种类和数量保持着动态平衡状态 ， 参与物质代谢和营养吸收 ， 维持正常的肠道免疫功能 。肠道黏膜屏障主要涉及以下因素 : ( 1) 肠道的机械屏障 。主要由肠上皮细胞及细胞间紧密连接组成 ， 这种紧密连接能有效阻止细菌及内毒素等
8、物质透过肠黏膜进入血液 。( 2) 化学屏障 。主要由肠上皮细胞及杯状细胞分泌的黏蛋白和肠道正常寄生菌产生的抑菌物质构成 。( 3) 免疫屏障 。由肠道相关淋巴组织 ( 包括肠道淋巴细胞 、潘式细胞 、肠系膜淋巴结等 ) 和肠道内浆细胞分泌型免疫球蛋白 ( sIg) A 构成 ， 可刺激肠道黏液分泌 、加速黏液层流动 ， 从而防止细菌粘附 。( 4)生物屏障 。即肠道内共生的微生物 ， 是维持肠道微生态平衡的重要组成部分 。近年来 ， 随着细菌核糖体 NA 序列 ( 16SrNA) 分析技术的发展 ， 通过对细菌的分类和进化标记基因测序 ， 人们重新认识了肠道微生物群落结构的多样性 。Zoet
9、endal等 1通过基于 16S rNA 的变性梯度凝胶电泳 ( denaturing gra-dient gel electrophoresis ， PC DGGE) 技术 ， 发现成人肠道微生物群落结构相对稳定 ， 且具有亲缘关系 ， 但独立生活的个体其肠道微生物群落较相似 ， 从而揭示宿主基因型是影响肠道菌群区系组成的重要因素之一 。Ley 等 2通过 16S rNA 高通量测序研究发现成人肠道菌群由 500 1000 种不同菌属组成 ， 这些微生物可抵抗病原体 、维持肠道黏膜的完整性 。Eckberg等 3通过对 3 位美国健康人的肠道不同位置微生物群落结构的 13 355 条 16S
10、 rNA 基因的测序分析 ， 揭示了人体肠道微环境是一个相当复杂的生态系统 ， 其肠道菌群主要由未培养的微生物组成 ， 且存在明显个体差异 。2 不同肝病肠道微生态的变化246临床肝胆病杂志第 31 卷第 4 期 2015 年 4 月 J Clin Hepatol， Vol31 No4， Apr2015肝病状态下 ， 作为肠道细菌过度生长的前提条件 ， 肠道动力障碍导致致病菌在肠道停留的时间增长 ， 大大增加了致病菌粘附和生长的机会 ， 过度生长的细菌分泌细胞毒素引起肠上皮病变 。此外 ， 胆汁分泌能力受损 ， 肠道去垢作用被削弱 ， 导致肠道黏膜致病菌定植 。肠道屏障被破坏后 ， 细菌移位进
11、入肠外器官 ， 又反过来加重了肝病及其并发症的发生发展 。21 非酒精性脂肪性肝病 ( NAFLD) NAFLD 是指与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损害 ， 以肝实质细胞内脂肪过度沉积为主要特征 。Cani 等 4发现给予高脂饮食小鼠的肠道紧密连接蛋白表达水平降低 ， 造成肠道通透性增加 ， 血浆中内毒素水平上升 。Miele 等 5通过未经治疗的腹腔疾病患者和健康人的对比 ， 发现 NAFLD 患者肠道通透性增高 ，小肠细菌过度生长 ( small intestinal bacteria overgrowth， SIBO) ，其原因有可能是肠道上皮细胞紧密连接被破坏 。200
12、5 年 ， Ley等 6发现与野生组小鼠相比 ， 肥胖组小鼠结肠中拟杆菌门下降 50%， 厚壁菌门比例增加 ， 提示肥胖可导致肠道微生物群的组成发生改变 。Ley 等 2还发现与瘦人相比 ， 肥胖者肠道中拟杆菌门呈现一定比例的降低 ， 而厚壁菌门比例增加 ， 但通过低卡路里饮食减肥后 ， 他们肠道中拟杆菌门与厚壁菌门比例回升 ， 提示肥胖与肠道微生物群相关 。Henao Mejia 等 7证实由NLP3 和 NLP6 炎症小体缺失造成的肠道菌群结构变化可加重肝脏脂肪变性和炎症 。22 酒精性肝病 ( ALD) ALD 是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病 ， 可从单纯肝脏脂肪变性 、慢性肝炎发展为
13、肝硬化 。Yan 等 8将酒精灌胃的小鼠作为实验组 ， 与等热量液体灌胃的小鼠进行对比研究 ， 发现 3 周后 ， 实验组小鼠肠道细菌过度生长 ， 还通过 16S rNA 高通量测序研究发现实验组小鼠肠道中拟杆菌门和疣微菌门增多 ， 而对照组小鼠的肠道菌群以厚壁菌门占主导 ， 从而证实酒精灌胃与肠道细菌过度生长和肠道菌群失调有关 。李鑫等 9发现被酒精灌胃 6 周后的小鼠其小肠和结肠组织中 ， Toll 样受体 ( Toll like receptor， TL) 4 表达水平显著升高 ， 其血清内毒素水平也明显升高 ， 提示在慢性酒精性肝病中 ， TL4 可能与肠道通透性增加有关 。Mutlu
14、 等 10为 48 位长期酗酒者进行了结肠活组织检查 ， 通过对标本的分析 ， 发现受检者结肠内拟杆菌门减少 ，变形菌门增多 ， 且这种菌群组成的改变具有持久性 。23 慢性乙型肝炎 ( CHB) CHB 是我国常见的慢性传染病之一 ， 肝脏炎症的迁延不愈 、反复发作可导致进一步发展为肝硬化 、肝癌 、肝衰竭 。研究表明 ， CHB 患者的肠道菌群多样性与正常人相比显著降低 。此外 ， 一些优势菌群如厚壁菌门及其中的罗氏菌属 、双歧杆菌属数量显著降低 ， 而拟杆菌门及其中的机会致病菌普雷沃氏菌属的数量显著增加 11。而在慢性重型乙型肝炎中 ， 肠道菌群微生态有更为显著的变化 ， 表现在有益菌双
15、歧杆菌在内的专性厌氧菌数量显著减少 ， 以革兰氏阴性杆菌为主的兼性厌氧菌肠杆菌显著增加 ， 且肠道微生态失衡的程度与肝炎病情严重程度明显相关 12。肠道微生态的紊乱在CHB 的进程中起着加速作用 。因此 ， 李兰娟等 12还提出应用双歧杆菌与肠杆菌科细菌数量的比值 ( B/E 值 ) 作为评估肠道菌群定植抗力的新指标 。24 肝硬化 由于小肠动力障碍 ， 胆汁分泌减少 ， 抗生素的应用等 13 15原因 ， 肝硬化患者的肠道菌群组成往往发生很大变化 。肝硬化发生时 ， 肠道屏障被破坏 ， 由此导致的细菌移位是肝硬化时自发性菌血症和自发性细菌性腹膜炎 ( spontaneous bacte-ri
16、al peritonitis， SBP) 发生的关键过程 16。Lu 等 17试图印证代表肠道微生物定制抗力的 B/E 值用于评估肠道微生态失衡的可行性 ， 他们发现失代偿性乙型肝炎肝硬化患者的 B/E 值显著下降 ， 且粪便 sIgA 水平升高 。Chen 等 18发现 ， 与乙型肝炎肝硬化患者相比 ， 酒精性肝硬化患者粪便中有益菌毛螺旋菌科显著减少 ， 肠杆菌科和链球菌科增多 ， 推测不同病因肝硬化造成的肠道菌群变化不同 ， 且肠道菌群的改变有可能影响肝硬化患者的预后 。但吴旭等 19经过对 29 例不同原因肝硬化患者进行研究发现 ， 与健康对照组相比 ， 肝硬化患者粪便中双歧杆菌 、类杆
17、菌 、直肠真杆菌 梭菌 、肠球菌 、大肠杆菌和梭状芽孢杆菌显著减少 ， 且这 6 种细菌的比例发生改变 ， 但以上改变与肝硬化病因及严重程度 ( Child Pugh 分级 ) 无明显相关性 。因此 ， 肠道微生态的改变与肝硬化病因是否有关尚存在争议 。为了保持肝硬化患者的肠道屏障功能 ， 防止并发症发生 ， 有必要深入了解不同病因造成的肝硬化状态下肠道细菌紊乱的种类及程度 。25 肝性脑病 ( HE) HE 是以意识障碍 、神经系统异常体征为主要表现的中枢神经系统功能紊乱 。其中仅仅用智力测验或神经电生理检测发现的轻微异常的肝性脑病称为轻微肝性脑病 ( minimal hepatic enc
18、ephalopathy， MHE) 。其发病机制与来自肠道的有害物质 ， 如氨 、硫醇 、芳香族氨基酸等直接经体循环入脑有关 。研究发现 ， 伴 SIBO 的肝硬化患者 MHE 发生率高于不伴 SIBO 的患者 ， 肝硬化 SIBO 组内毒素水平高于无 SIBO组 ， 而应用左氧氟沙星抑制肝硬化患者 SIBO 及乳果糖调节肠道菌群治疗 1 周后 ， 其内毒素水平降低 ， MHE 检出率下降 ， 从而推测内毒素水平 、SIBO 与 MHE 的发生及进展有关 20 21。MHE 可进一步进展为肝昏迷 ， 这与高血氨症和菌血症导致的全身系统性炎症密切相关 22。3 调整肠道微生态对肝病治疗的作用肠道
19、微生态的改变与各种肝病的发生 、发展及肝病并发症的出现关系密切 ， 近年来 ， 在肝病的治疗措施中 ， 针对肠道微生态的调节得到了越来越多的重视 。31 促动力药 促动力药可加强并协调胃肠运动 ， 防止肠内食物滞留 ， 从而阻止肠道细菌和内毒素移位 。早期研究表明 ，给予肝硬化大鼠西沙比利可加速肠道转运 ， 改善肠道通透性 ，减少肠道内过度生长的细菌 ， 减轻内毒素血症 23。新近研究表明 ， 普芦卡必利可通过特异性地刺激肠道 5 羟色胺 4 受体诱导肠的高幅推进性收缩 ， 显著促进结肠蠕动 ， 降低结肠推进时间 ， 在肠道功能的重建方面有显著作用 24。32 利福昔明 利福昔明是一种非氨基糖
20、甙类肠道抗生素 ，对多种革兰氏阳性 、阴性需氧菌和厌氧菌都具有高度抗菌活性 。由于其不能被吸收 ， 故在肠道内能保持极高浓度 ， 可预防HE 和 SBP 的发生 。有研究显示给予硫代乙酰胺诱导的肝损346王晓彤 ， 等 肠道微生态与肝病的关系伤大鼠利福昔明可使其回肠内大肠埃希菌数量显著降低 25。Flamm 26通过一项随机 、对照 、多中心临床试验 ， 证实给予有急性 HE 发作病史的肝硬化患者利福昔明治疗 6 个月后 ， 其肠道内产氨细菌数量下降 ， 且 HE 复发率降低 。Lauritano 等 27发现分别给予 SIBO 患者利福昔明治疗与甲硝唑治疗 1 周后 ， 利福昔明组患者的肠道
21、去污染效果更好 ， 且全身用药的耐受性更好 。但 Lutz 等 28通过对 152 名重度肝硬化患者的研究 ， 发现利福昔明预防性治疗并不能降低 SBP 发病率 ， 但对于在研究过程中发生了 SBP 的患者 ， 其中没有预防性用药人群的腹水中大肠杆菌和肠球菌占主导 ， 而利福昔明组人群的腹水中克雷伯氏菌数量增加 ， 提示利福昔明改变了 SBP 致病菌种类 。此外 ， Kimer 等 29通过一项 Meta 分析发现利福昔明可以降低 HE患者病死率 。所以 ， 有必要开展大规模的多中心前瞻性研究以明确利福昔明对提供长期生存的益处 。33 微生态制剂 微生态制剂是利用正常微生物或促进微生物生长的物
22、质制成的调节剂 ， 由于其能调节肠道功能 、改善肠道微生态失衡而被广泛用于各种肝病治疗 。微生态制剂可分为 3 类 : 益生菌 ( 活菌制剂 ) 、益生元 ( 有益菌生长促进物 ) 、合生元 ( 活菌和促进物的联合制剂 ) 30。Tian 等 31建立了抗生素治疗导致的肠道菌群失调模型 ， 发现在应用了耐抗生素性益生菌后 ， 小鼠粪便中的厌氧菌 、乳酸杆菌 、双歧杆菌增多 ， 且细菌丰富性和多样性指数比对照组增多 ， 腹泻症状和黏膜水肿表现得到缓解 。Malaguarnera 等 32证实双歧杆菌加低聚糖治疗3 个月后 ， HE 患者的血氨水平降低 ， 神经电生理试验得到改善 。Chen 等
23、33发现分别给予慢性肝炎并发肠源性内毒素血症患者单纯常规治疗和常规治疗加口服乳糖醇治疗 3 周后 ， 常规治疗加口服乳糖醇治疗组患者粪便中产气荚膜杆菌显著减少 ， 乳酸杆菌和双歧杆菌数量显著增加 ， 且血清内毒素水平的下降程度大于单纯常规治疗组 。周伏喜等 34分别给予晚期肝硬化患者肠道去污 ( 氟哌酸 ) 加微生态制剂 ( 双歧杆菌三联菌株 + 乳果糖 ) 加常规治疗 ( 保肝 、利尿 、补充白蛋白 ) 和单纯常规治疗 6 个月后 ， 发现前组血浆内毒素和肿瘤坏死因子 水平显著降低 ， 且并发症的发生率减少 。Liu 等 35通过数字连接实验和听觉诱发实验 ， 发现接受合生元 ( 4 种活菌
24、 + 可发酵纤维 )治疗的肝硬化患者发生 MHE 的概率降低 ， 且粪便中乳杆菌增多 、血氨水平下降 ， 内毒素血症得到缓解 。虽然应用微生态制剂治疗肝病具有广阔前景 ， 但由于对制剂种类的选择 、疗程长短 、与抗生素或促动力药的联用方法等尚无统一标准 ， 所以仍需进一步研究以规范其用法 。3 4 粪便微生物移植 ( fecal microbiota transplantation， FMT)FMT 是将健康人粪便中的功能菌群移植到肠道疾病患者体内 ， 重建具有正常功能的肠道菌群 。多年研究已证实其对复发性难辨梭状芽孢杆菌有特殊治疗效果 36。作为一种新型微生态制剂 ， 最近其在代谢综合征方面
25、的研究进展又受到广泛关注 。Verieze 等 37将健康志愿者的粪便移植到肥胖症伴代谢综合征患者肠道内 ， 6 周后发现患者肠道菌群多样性显著增加 ， 且胰岛素敏感性显著上升 。但由于医疗技术审批 、伦理等诸多方面的原因 ， FMT 的推广受限 。因此 ， 作为一种潜力巨大的治疗手段 ， FMT 的标准化流程 、疗效 、安全性等方面值得进一步研究 。35 其他 N 乙酰半胱氨酸可保护胆汁淤积性肝损伤的肠道屏障功能 ， 降低门静脉和外周血内毒素水平 38; 谷氨酰胺缺乏可增加细胞因子介导的细菌移位 ， 而给予完全胃肠外营养状态下的创伤大鼠谷氨酰胺能改善肠道屏障功能 39。Chiva 等 40发
26、现抗氧化剂 ( 维生素 C +谷氨酸 ) 可使 CCl4诱导肝硬化大鼠的肠杆菌 、肠球菌移位降低 ， 回肠部位的降低尤为明显 ， 并可降低血清内毒素水平 ， 提示抗氧化剂可预防肝硬化时的细菌易位 。4 结语综上所述 ， 肠道微生态的改变与各种肝病及其并发症存在密切关联 。近年来 ， 国内外研究已取得不少进展 ， 但对于肠道细菌过度生长的机制 、免疫异常如何改变肠道通透性 、微生态制剂对肠道微生态的影响等诸多方面尚不十分了解 ; 面对种类繁多 、复杂多变的肠道菌群 ， 如何快速 、准确地对菌群进行种类鉴定及定量也是亟待解决的问题 。相信随着对肝病患者肠道菌群的深入了解 ， 以及微生态制剂的进一步
27、开发与规范使用 ，必将为通过肠道微生态的调节防治肝病提供一种新策略 。参考文献 : 1 ZOETENDAL EG， AKKEMANS ADL， AKKEMANS van VLIETWM The host genotype affects the bacterial community in the humangastrointestinal tract J Microb Ecol Health Dis， 2001， 13( 3) : 129 134 2 LEY E， TUNBAUGH PJ， KLEIN S， et al Microbial ecology:human gut microbes
28、 associated with obesity J Nature， 2006， 444( 7122) : 1022 1023 3 ECKBUG PB， BIK EM， BENSTEIN CN， et al Diversity of thehuman intestinal microbial flora J Science， 2005， 308( 5728) :1635 1638 4 CANI PD， BIBILONI ， KNAUF C， et al Changes in gut microbi-ota control metabolic endotoxemia induced inflam
29、mation in high fat diet induced obesity and diabetes in mice J Diabetes，2008， 57( 6) : 1470 1481 5 MIELE L， VALENZA V， LA TOE G， et al Increased intestinalpermeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liverdisease J Hepatology， 2009， 49( 6) : 1877 1887 6 LEY E， BCKHED F， TUNBAUGH
30、 P， et al Obesity alters gutmicrobial ecology J Proc Natl Acad Sci U S A， 2005， 102( 31) :11070 11075 7 HENAO MEJIA J， ELINAV E， JIN C， et al Inflammasome mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity J Nature， 2012， 482( 7384) : 179 185 8 YAN AW， FOUTS DE， BANDL J， et al Enteric dys
31、biosis associ-ated with a mouse model of alcoholic liver disease J Hepatology，2011， 53( 1) : 96 105 9 LI X， WANG C， NIE J， et al TL4 contributes to intestinal hy-perpermeability in alcoholic liver disease J Chin J Hepatol，2014， 22( 3) : 209 212 ( in Chinese)李鑫 ， 王晨 ， 聂娇 ， 等 Toll 样受体 4 参与了酒精性肝病肠道高通透性
32、 J 中华肝脏病杂志 ， 2014， 22( 3) : 209 212 10 MUTLU EA， GILLEVET PM， ANGWALA H， et al Colonic mi-crobiome is altered in alcoholism J Am J Physiol GastrointestLiver Physiol， 2012， 302( 9) : g966 g978 11 LIU JQ Study on molecular ecology of intestinal flora in patientswith chronic hepatitis B D Shanghai: Sha
33、nghai Jiao Tong Uni-versity， 2011 ( in Chinese)446临床肝胆病杂志第 31 卷第 4 期 2015 年 4 月 J Clin Hepatol， Vol31 No4， Apr2015刘嘉颀 慢性乙型肝炎患者肠道菌群结构的分子生态学研究 D 上海 : 上海交通大学 ， 2011 12 LI LJ， WU ZW Study on role of intestinal microflora changes inchronic liver diseases J Chin J Microecology， 2002， 14( 2) : 6364 ( in Ch
34、inese)李兰娟 ， 吴仲文 重视肠道微生态变化在慢性肝病中作用的研究 J 中国微生态学杂志 ， 2002， 14( 2) : 63 64 13 CHANG CS， CHEN GH， LIEN HC， et al Small intestine dysmo-tility and bacterial overgrowth in cirrhotic patients with spontaneousbacterial peritonitis J Hepatology， 1998， 28( 5) : 1187 1190 14 XIE G， ZHONG W， LI H， et al Alterati
35、on of bile acid metabolismin the rat induced by chronic ethanol consumption J FASEB J，2013， 27( 9) : 3583 3593 15 TELTSCHIK Z， WIEST ， BEISNE J， et al Intestinal bacterialtranslocation in rats with cirrhosis is related to compromised Panethcell antimicrobial host defense J Hepatology， 2012， 55 ( 4)
36、:1154 1163 16 GUANE C， SOIANO G Bacterial translocation and its conse-quences in patients with cirrhosis J Eur J Gastroenterol Hepatol，2005， 17( 1) : 27 31 17 LU H， WU Z， XU W， et al Intestinal microbiota was assessed incirrhotic patients with hepatitis B virus infection Intestinal microbi-ota of HB
37、V cirrhotic patients J Microb Ecol， 2011， 61( 3) : 693703 18 CHEN Y， YANG F， LU H， et al Characterization of fecal microbi-al communities in patients with liver cirrhosis J Hepatology，2011， 54( 2) : 562 572 19 WU X， WU YF， MAO CL， et al Changes in intestinal microflorain patients with hepatic cirrho
38、sis J World Chin J Dig， 2012， 20( 26) : 2491 2495 ( in Chinese)吴旭 ， 吴云峰 ， 毛朝亮 ， 等 肝硬化患者肠道微生态的变化 J 世界华人消化杂志 ， 2012， 20( 26) : 2491 2495 20 CAO B， FENG YK， LI GQ esearch on relationship betweensmall intestinal bacterial overgrowth and minimal hepatic encepha-lopathy in patients with cirrhosis J Int J
39、Inter Med， 2008， 35( 2) : 65 67 ( in Chinese)曹彬 ， 丰义宽 ， 李国庆 肝硬化患者小肠细菌过度生长与轻微肝性脑病的相关性研究 J 国际内科学杂志 ， 2008， 35( 2) : 65 67 21 CAO B， WANG Y， FENG YK， et al The plasma endotoxic levels insmall intestinal bacteria overgrowth correlating minimal hepatic encepha-lopathy in patients with cirrhosis J Chin J
40、Gastroenterol Hepatol， 2009，18( 7): 618 620( in Chinese)曹彬 ， 王玉 ， 丰义宽 ， 等 小肠细菌过度生长相关性轻微肝性脑病患者的血浆内毒素水平 J 胃肠病学和肝病学杂志 ，2009， 18( 7) : 618 620 22 TANAH TH， VIJAY GK， YAN JM， et al Systemic inflamma-tion and ammonia in hepatic encephalopathy J Metab Brain Dis，2013， 28( 1) : 1 5 23 ZHANG SC， WANG W， EN WY
41、， et al Effect of cisapride on in-testinal bacterial and endotoxin translocation in cirrhosis J WorldJ Gastroenterol， 2003， 9( 3) : 534 538 24 EMMANUEL A， COOLS M， VANDEPLASSCHE L， et al Prucalo-pride improves bowel function and colonic transit time in patients withchronic constipation: an integrate
42、d analysis J Am J Gastroenterol，2014， 109( 6) : 887 894 25 HAPUTLUOGLU MM， DEMIEL U， GUL M， et al Effects of rifaxi-min on bacterial translocation in thioacetamide induced liver injury inrats J Inflammation， 2012， 35( 4) : 1512 1517 26 FLAMM SL ifaximin treatment for reduction of risk of overt hepat
43、-ic encephalopathy recurrence J Therap Adv Gastroenterol，2011， 4( 3) : 199 206 27 LAUITANO EC， GABIELLI M， SCAPELLINI E， et al Anti-biotic therapy in small intestinal bacterial overgrowth: rifaximin ver-sus metronidazole J Eur ev Med Pharmacol Sci， 2009， 13( 2) :111 116 28 LUTZ P， PACINA M， BEKEEDJI
44、AN DING I， et al Impact ofrifaximin on the frequency and characteristics of spontaneous bacteri-al peritonitis in patients with liver cirrhosis and ascites J PLoSOne， 2014， 9( 4) : e93909 29 KIME N， KAG A， MLLE S， et al Systematic review with metaanalysis: the effects of rifaximin in hepatic encepha
45、lopathy J Ali-ment Pharmacol Ther， 2014， 40( 2) : 123 132 30 SCAPELLINI E， CAZZATO A， LAUITANO C， et al Probiotics:which and when? J Dig Dis， 2008， 26( 2) : 175 182 31 TIAN P， XU B， AN G， et al A new therapies for intestinal floraimbalance used ampicillin resistant probiotics J J Microbiol Bio-techn
46、ol， 2014 Epub ahead of print 32 MALAGUANEA M， GAGANTE MP， MALAGUANEA G， et alBifidobacterium combined with fructo oligosaccharide versus lactulose inthe treatment of patients with hepatic encephalopathy J Eur J Gastroen-terol Hepatol， 2010， 22( 2): 199 206 33 CHEN C， LI L， WU Z， et al Effects of lac
47、titol on intestinal micro-flora and plasma endotoxin in patients with chronic viral hepatitis J J Infect， 2007， 54( 1) : 98 102 34 ZHOU FX， LU FG， WU XP， et al Clinical study on intestinal de-contamination combined with microecologics in treatment of ad-vanced liver cirrhosis J Chin J Dig， 2006， 26(
48、 2) : 125 126( in Chinese)周伏喜 ， 卢放根 ， 吴小平 ， 等 肠道去污联合微生态制剂治疗晚期肝硬化的临床研究 J 中华消化杂志 ， 2006， 26( 2) : 125126 35 LIU Q， DUAN ZP， HA DK， et al Synbiotic modulation of gut flo-ra: effect on minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrho-sis J Hepatology， 2004， 39( 5) : 1441 1449 36 BANDT LJ， BOODY TJ， CAMPBELL J
