1、第二章 药物对机体的作用（药效学）重难点： 1药效学的概念和内容2药物作用的两重性3不良反应的概念和种类4药物的量效关系5.试述药物的作用机制。名词解释：药效学、治疗作用、不良反应、副作用、毒性作用、受体、激动药、阻断药、量效曲线、效能、效价强度、最小有效量、极量、常用量、最小中毒量、半数有效量、半数致死量、治疗指数、安全范围药物效应动力学： 研究药物对机体的作用及作用机制。目的意义： 阐明药物治疗作用和不良反应，指导临床合理用药；有助于新药设计。药物的基本作用：药物作用:药物对机体细胞的初始作用。 药理效应：药物引起的机体反应 。兴奋：功能增强。如咖啡因等。抑制 ：功能降低。如巴比妥类等。药
2、物作用的方式：1.局部作用 ：松节油、普鲁卡因 吸收作用 （全身作用）：抗生素 2.直接作用 （原发作用) 间接作用（继发作用）药物作用的选择性药物在适当的剂量时对某一组织或器官发生作用，而对其他组织器官很少发生或几乎不发生作用，称为药物作用的选择性。药物作用的选择性是治疗作用的基础。药物作用选择性低，则副作用多。靶向制剂亦称靶向给药系统 (TDS)：指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞的给药系统。药物选择性作用的原因药物对不同组织器官的亲和力不同；药物在不同组织的代谢速率不同；不同组织代谢酶的分布和活性有较大差别；受体在组织器
3、官的分布数量和类型不同药物作用的两重性治疗作用:药物作用于机体产生的对防治疾病有利的作用（对症治疗和对因治疗）。对症治疗 ：改善症状，不能消除病因，又称治标。危重病例重要，起效快。如：剧痛引起休克，镇痛药；高热引起惊厥，解热镇痛药。对因治疗 ：消除致病因子，又称治本。起效慢。如：抗生素。原则：急则治其标（对症） ，缓则治其本（对因） ，标本兼治。不良反应 : 药物防治疾病时产生的与用药目的无关的或对动物有损害的作用。包括副作用、毒性反应、变态反应等。副作用 : 在治疗剂量下产生的与治疗目的无关的作用。为药物所固有，可预知，随用药目的而变。是药物选择性低、作用广泛产生的。如：阿托品等。毒性作用：
4、药物剂量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积引起的严重的不良反应。危害较重，可预知，应避免。分为： 急性毒性：心血管、呼吸功能、神经损害 慢性毒性： 肝、肾、骨髓、内分泌损害特殊毒性 特殊毒性： 三致（致癌、致畸、致突变） 神经系统的损害。如：氨基苷类抗生素对第脑神经有毒性，导致眩晕和听力减退。 消化系统的损害。如：红霉素 血液学变化。如：氯霉素导致骨髓造血机能损伤；长期服用氨基比林导致粒细胞缺乏症。 肾脏损害。如：磺胺药，肾呈酸性时磺胺药形成肾结石、尿结石。 皮肤反应。过敏、瘙痒、疹块、水肿等，使用抗组胺药。“三致” 作用。如：致癌：呋喃唑酮；致畸：人用“反应停”；致突变瘦肉精：盐酸克伦特罗（
5、2-肾上腺素受体激动剂。兴奋心脏，扩张支气管平滑肌） ，变态反应：药物小分子进入机体后，可与血浆蛋白或组织蛋白结合形成全抗原，能诱发机体产生特异性的抗体。当机体再次接触该药物或结构与之相似的药物时，会在机体内产生免疫反应。也称过敏反应。特点：与剂量无关，与药物原有效应无关。不可预知，仅发生于少数个体。致敏物：药物、代谢产物、杂质。继发性反应：长期使用广谱抗菌药物时，肠道正常菌群被破坏，敏感菌被抑制，不敏感或耐药菌大量繁殖，轻者引起 VE、VK 缺乏，重者引起中毒性肠炎或全身感染，又称为菌群失调、二重感染。后遗效应：停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下残存的药理效应。如长期服用糖皮质激素肾上腺皮
6、质功能低下。停药反应：机体突然停药后原有疾病加重也称反跳。如高血压病人长期服用可乐定，停药次日血压急剧升高。特异质反应：高敏质的个体对某种药物反应异常增高的现象。如遗传性葡萄糖磷酸脱氢酶缺乏个体服用磺胺后可致溶血；先天性血浆胆碱酯酶缺乏病人，常规剂量琥珀胆碱可引起骨骼肌瘫痪。药物的构效关系：药物的化学结构与药理效应或活性的关系。 化学结构相似的药物，与同一受体或酶结合，产生相似（拟似药）或相反（拮抗药）的作用。如 noradrenaline 为拟肾上腺素药；普萘洛尔为抗肾上腺素药。 化学结构相同的药物，因光学异构体不同，药理作用差异很大。左旋体有活性，右旋体无活性，如左旋氯霉素、左旋咪唑。研究
7、构效关系的意义：了解药物的作用机理；预测药物作用；寻找和合成新药药物作用的量效关系：在一定剂量范围内，随着药物剂量的增加或浓度的增高药理效应也增强，这种剂量与效应的关系称为量效关系最小有效量(阈剂量/阈浓度): 能引起药理效应的最小剂量或浓度 。半数有效量（ED50）：能引起 50动物阳性反应（质反应）或 50最大效应（量反应）的剂量或浓度。极量 : 引起最大效应而不发生中毒的剂量。常用量/治疗量:比阈剂量大,比极量小的剂量。 最小中毒量 : 引起中毒的最小剂量。 致死量 : 引起死亡的剂量。半数致死量（LD50）: 引起 50%试验动物死亡（质反应）的剂量。量反应量效曲线 ：药理效应随剂量或
8、浓度的增加呈连续性量的变化（如心率、血压等） ，称量反应。以效应强度为纵坐标，以药物剂量的对数值为横坐标，得对称的 S 型量效曲线质反应量效曲线： 药理效应不随剂量或浓度的增加呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化（如存活或死亡、阳性或阴性、全或无等） ，称质反应。以药物对数剂量为横坐标，以阳性反应频率为纵坐标作图，可得呈正态分布的倒钟型曲线；如纵坐标改为累计阳性反应百分数则得到对称的 S 型质反应量效曲线。最大效应或效能 ：效应强度随着剂量或浓度的增加而增加，当效应达到一定程度时，继续增加剂量或浓度，效应不再增强，此时的效应称为最大效应或效能。反映药物的内在活性。效价强度：效应性质相同的两
9、个药物引起相等效应强度时的剂量称为效价强度。达到相等效应时所需剂量小的药物效价强度大，反之亦然。反应了药物与受体的亲和力。效价强度 ：也就是药物作用的强度。是产生一定的效应所需要的药物剂量的大小。产生一定的药物效应需要的药物剂量越小，表示药物的效价越高。安全性评价指标 ：1. 治疗指（TI）=LD50/ED50 2. 安全范围 ED95 LD5 之间的距离 95%有效量 5%致死量药物作用时间效应的关系，简称时效关系。表征药物效应随时间的变化。在时效关系曲线上，药物效应可分为潜伏期、高峰期、持效期及残潜伏期潜伏期：自机体用药至药物开始出现效应的时间。高峰期 体内药物到达最大浓度并呈现最强效应的
10、时间。持效期 体内药物维持最小有效浓度或基本疗效的时间。残留期 体内药物降到有效浓度以下，直至在体内完全消除的时间。药物作用机制受体机制: 1908 年 Ehrlich 首先提出受体概念。受体与配体之间类似锁和钥匙的特异性关系。受体（Receptor）：对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性与之结合的的生物大分子。 （任何能与配体结合产生药理作用的细胞上的大分子）配体(Ligand)对受体具有选择结合能力的生物活性物质。内源性配体有神经递质、激素、自体活性物质等；外源性配体有药物、毒物等。药物和特异性受体结合方式: 离子键； 氢键；范德华力；共价键受体的特性 ：高敏感性 ，含量极微的配体(
11、10pg/1g 组织)引起效应 高特异性，特定受体和特定配体结合产生特定效应。高亲和力，1pmol-1nmol/L 浓度配体即可引起效应 可饱和性 : 受体数量有限 可逆性 ：结合后可解离；可置换 多样性 受体类型： G 蛋白偶联受体: 神经递质受体、自体活性物质受体、神经肽受体和趋化因子受体等。特点：激动剂与受体结合后，通过 G 蛋白转导，将信号传至效应器。门控离子通道受体 : N 胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、 -氨基丁酸受体及甘氨酸受体等。特点：激动剂与受体结合后，离子通道开放，促进细胞内外离子跨膜流动，产生细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制。具酪氨酸激酶活性受体胰岛素、胰岛素样生长因子
12、、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子受体。特点：激动剂与受体结合，激活细胞内激酶，再将磷酸根转移到效应器，使效应器蛋白的酪氨酸残基磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加 DNA及 RNA 的合成，加速蛋白质合成，使细胞生长、分化。 细胞内受体 : 位于胞核内，如肾上腺激素、性激素、甲状腺激素受体等。特点：激动剂与受体结合后，受体-药物复合物进入胞核，与染色体上的受体结合部位结合，启动DNA 的转录及蛋白质的合成。细胞发生效应很慢。受体的功能 ： 受体在介导药物效应中主要起传递信息的作用。第一信使物质（配体）-受 体- 受体被激活 -产生第二信使-（cAMP、cGMP、DG、IP3 、Ca2+）-产生生理
13、效应 效应器 传递、放大信号受体的作用方式配体结合受体并激活受体构型改变激活下游蛋白质产生第二信使物质（cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+) 启动信号级联反应 。如去甲肾上腺素与血管内皮细胞等细胞膜上的 受体结合激活与受体偶联的GTP 酶激活 ACATP 分解为 cAMP激活一系列的下游蛋白激酶使糖原分解、血管收缩等。受体的调节: 受体和配体作用，引起受体数目和亲和力的变化。脱敏 ：受体向下调节 长期使用受体激动剂而使受体数目减少或亲和力降低的现象。如：长期使用异丙肾上腺素治疗哮喘，使支气管平滑肌 2 受体下调，疗效逐渐降低。 增敏 : 受体向上调节 长期使用受体阻断剂而使受体数目增加
14、或亲和力增高的现象。如：长期使用普萘洛尔治疗高血压，引起 受体上调，突然停药引起反跳现象。亲和力 ：药物与受体结合的能力 内在活性 ：药物与受体结合后产生效应的能力。=1 表示内在活性最大，药物与受体结合后产生最大效应； =0 表示没有内在活性，药物与受体结合不能产生效应。作用于受体的药物分类 激动药 = 100 又称兴奋药。与受体有较强的亲和力和较强的内在活性。如乙酰胆碱与胆碱受体结合。拮抗药 = 0 又称阻断药。与受体有较强的亲和力，没有内在活性。如阿托品阻断 M-胆碱受体。部分激动药 0% 100% 与受体有较强的亲和力和较弱的内在活性。如丁丙诺非是阿片受体部分激动药。受体学说 占领学说
15、Clark（1933 年）提出：药物与受体之间的相互作用是可逆的；药物效应与被占领受体的数量成正比，当全部受体被占领时，会产生最大效应。Arien（1954 年）与 Stephenson（1956 年）修正：药物与受体能否结合取决于亲和力，结合后能否引起效应则取决于内在活性。激动剂：既有亲和力又有内在活性；拮抗剂：有亲和力，无内在活性；部分激动剂：有亲和力，但内在活性较弱。速率学说Paton（1964 年）提出：药物的效应取决于药物与受体的结合速率与解离速率，与占领受体的数量无关。激动剂从受体解离迅速，拮抗剂解离较慢。二态模型Monod 提出：受体存在两种状态，静息态（ R）和激活态（R*）
16、，可以相互转换，处于动态平衡。激动剂与激活态受体结合产生效应，并促进 R 转变为 R*；当拮抗剂与 R 结合时，则促进 R*转变为 R，因而有拮抗激动剂的作用。 非受体机制影响酶的活性 酶抑制：阿司匹林抑制环氧酶；酶诱导：苯巴比妥诱导肝药酶，加快双香豆素（抗凝）代谢；酶复活：解磷定复活胆碱酯酶； 酶激活：胰岛素激活己糖激酶和糖原合成酶而起降血糖作用影响离子通道 药物打开或关闭 Na+、K+、Ca2+、Cl-产生药理效应；如普鲁卡因阻断 Na+通道产生局麻作用；硝苯地平阻滞 Ca2+降血压。影响核酸代谢 抗癌药氟尿嘧啶影响肿瘤细胞 DNA、RNA 合成；磺胺药影响叶酸代谢；喹诺酮类抑制 DNA
17、回旋酶。参与或干扰细胞代谢 维生素、微量元素、激素等。影响神经递质或体内自体活性物质 影响其合成、贮存、释放或消除的某个环节。如麻黄碱促进去甲肾上腺素的释放；解热镇痛药抑制前列腺素合成等。影响免疫功能 免疫抑制药（抗过敏、抗炎、抗移植排斥）- 环孢素、皮质激素 免疫增强药-干扰素、胸腺素、左旋咪唑改变理化条件 影响 pH：胃舒平（NaHCO3 ）渗透压改变：甘露醇螯合剂如去铁敏、二巯基丙醇（砷中毒） 、依地酸钙钠（铅中毒）等。氧化还原作用 如消毒药高锰酸钾、过氧化氢等蛋白变性 如消毒药酚类、醇类、醛类等；收敛药铝盐、鞣酸等物理屏障 胶性或油性物覆盖在溃疡表面以减轻刺激；润滑性泻药等吸附作用 药
18、用炭等表面活性剂 ：是指具有固定的亲水亲油基团，在溶液的表面能定向排列，并能使表面张力显著下降的物质。表面活性剂的分子结构具有两亲性：一端为亲水基团，另一端为憎水基团。 分类：1、阴离子表面活性剂 ：肥皂类 2 、阳离子表面活性剂：季铵化物（如新洁尔灭）3、两性离子表面活性剂：卵磷脂等 4、非离子表面活性剂：吐温等 第三章 机体对药物的作用（药动学）重难点：1药动学的概念和意义 2药物的体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）3药动学的基本参数及意义。 药物代谢动力学 ：研究机体对药物的作用规律。包括：药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄； 体内的药量或血药浓度随时间变化的规律。意义 ：提出合理给药
19、方案（给药剂量、用药次数、间隔时间） ；预测药物消除、蓄积与残留规律；指导研究和寻找新药药物转运的方式：1.简单扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点：转运速度与药物脂溶度成正比 ；顺浓度差，不耗能 ；转运速度与浓度差成正比；转运速度与药物解离度 (pKa) 有关。 离子障 ：分子状态（非解离型）药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态药物极性高，亲水，不溶于脂，不易通过细胞膜。 弱酸性药物在酸性环境中不易解离，容易转运；在碱性环境中容易解离，难以转运。 pKa 是解离常数 Ka 的负对数。50% 药物解离时的pH。当 pH=pKa 时、药物 50%解离。如果 pH 增加 1，则有 91
20、%药物解离，9% 非解离；若 pH 增加 2，则解离型约为 99%，非解离型为 1%。2. 滤过 药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水通道由细胞膜的一侧到达另一侧。3. 主动转运 需载体，具有饱和性和竞争性。 逆浓度梯度，耗能。4. 易化扩散 需载体，具有饱和性和竞争性。 顺浓度梯度，不耗能。5.胞饮/吞噬作用 分子量超过 900 的药物入胞/穿过组织屏障以此方式：蛋白质、破伤风毒素、肉毒梭菌毒素、抗原、脂溶性维生素等。6.离子对转运 高度亲水性药物，在胃肠道内与某些内源性化合物结合，如与有机阴离子粘蛋白结合，形成中性离子对复合物，既有亲脂性，又具水溶性，可被动扩散穿过脂质膜的方
21、式。如磺胺类和某些季铵盐化合物能从胃肠道吸收。药物的吸收：药物从给药部位进入血液循环的过程。 1. 口服给药 药口腔胃小肠门静脉肝脏体循环优点： 停留时间长 经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小。缺点：吸收较慢、欠完全；存在首过效应。Ficks 定律 （Ficks Law of Diffusion）影响吸收的因素 药物剂型：水溶液剂混悬液散剂胶囊剂片剂 ;药物溶解度 药物分子极性 排空率 pH 值：酸性药物在胃液不解离容易吸收。 胃肠内容物的充盈度 药物的相互作用：Ca2+、Mg2+、Fe3+与四环素等螯合 首过效应第四章 影响药物作用的因素 第五章 兽药管理
