1、 口服美沙拉嗪（5ASA）治疗可以防止溃疡性直肠炎粘膜炎症的近端进展Roberta Pica, 博士, Omero Alessandro Paoluzi, 博士, Federico Iacopini, 博士,Adriana Marcheggiano, 博士 , Pietro Crispino, 博士, Margherita Rivera, 博士,A ntonino Bella, 博士 ,Adriana Consolazio, 博士, and Paolo Paoluzi, 博士Inflamm Bowel Dis Volume 10, Number 6, November 2004研究目的旨在预测
2、溃疡性直肠炎炎症进展的特征因素研究一直没有得出满意的结论。此研究目的是评估直肠炎患者各项临床和治疗参数的预后意义。患者和研究方法本研究对 138例溃疡性直肠炎患者的病程记录进行了回顾性评估。包括以下参数：性别；发病年龄；吸烟史；发病病理报告；年平均临床复发数量；美沙拉嗪口服和局部维持治疗平均时长；年局部类固醇激素治疗数量。结果28例患者退出了研究。在后续治疗中，110 例患者中有 33例发生炎症近端进展（30%） 。活动期直肠炎患者显示了比缓解期直肠炎患者明显高的复发率和明显短的口服美沙拉嗪治疗时长（p0.001） 。多因素分析显示缓解期直肠炎患者的美沙拉嗪局部治疗平均时长短于活动期患者。结论
3、长期局部给药以降低复发的溃疡性直肠炎患者更易导致病情发展，而延长口服美沙拉嗪时长可以保护直肠炎症的近端进展。关键词：皮质类固醇；美沙拉嗪；溃疡性结肠炎；溃疡性直肠炎(Inflamm Bowel Dis 2004;10:731736)溃疡性结肠炎是一种病因不明的慢性炎症，这种炎症可能累及结肠的很大一部分。对于仅仅局限于直肠的炎症病例，被称作直肠炎；但是溃疡性直肠炎患者中的 15%-45%，发展到大肠近端炎症。 1-5迄今为止的研究没有找到对炎症进展可能起决定性作用的患者和/或疾病特征因素。 2-8本回顾性研究的目的是比较缓解期和活动期溃疡性直肠炎的临床特征和患者治疗管理，以此找到一些指标或因素（
4、如果可以找到）来预测大肠近端炎症进展。患者和研究方法本研究回顾了 1980年 1月-2001 年 2月期间观测的 138例溃疡性直肠炎患者病历。所选患者标准：所有溃疡性直肠炎患者病变位置不超过乙状结肠交界处， （位置位于肛门向上 12厘米之间） ，诊断来自内窥镜（ 全肠镜）和组织学检验的阳性发现，同时，在大肠近端没有发现内窥镜和组织学检验病理变化。评价发病炎症程度的组织学检验使用Truelove 和 Rich-ards标准。 9我们对所有患者都给予了跟踪观察，并在至少一年内或者在临床复发事件后进行了一次临床和内窥镜检查。出现便血和里急后重者被定义为临床复发。对每例就诊者，我们都在内窥镜和组织学
5、检验基础上评价了炎症进展。以下是患者病例参数：1.性别；2发病年龄；3.吸烟史；4.发病时病理学炎症程度；5.年疾病临床复发平均数；6.口服美沙拉嗪治疗平均持续时长（月/年） ；7.局部使用 5-ASA治疗平均持续时长（月/年） ；8.局部使用皮质类固醇治疗持续时长（月/年） 。在跟踪观察中，患者的跟进治疗包括以下： 柳氮磺胺吡啶(1 g /次，1 日 3次)或者美沙拉嗪片（ 400 或者800 mg/次，1 日 3次)；5-ASA 灌肠（浓度：4 克/100 毫升）和/或20-40克甲泼尼龙溶于 30毫升盐水灌肠 。所有患者在口服柳氮磺胺吡啶或美沙拉嗪，或者口服美沙拉嗪联合局部美沙拉嗪给药，
6、或者口服美沙拉嗪联合局部甲泼尼龙给药后，炎症都得到了缓解。仅有部分患者在近端炎症进展以后需要口服类固醇和/或免疫抑制剂治疗。当近端结肠出现炎症进展则被定义为活动期直肠炎，反之，则称为缓解期直肠炎。活动期直肠炎患者的随访结束于确诊炎症近端进展；缓解期直肠炎患者的随访结束于 2001年 2月。数据分析所有参数的比较都在两组患者之间进行（活动期和缓解期直肠炎） 。确诊以后的最初一年未进行随访的患者和最终认为被误诊为溃疡性直肠炎的患者，在统计分析时被排除在外。研究结果取平均值标准误差。在比较两组患者数据时使用学生非配对 t检验与Pearson x2检验。本研究用单因素和多因素分析来评价影响预后的因素。
7、评估存活时间用 Kaplan-Meier法，统计分析用 Wilcoxon 实验。首先对所有溃疡性直肠炎患者的存活率进行分析，然后对患者和临床变量进行分析。Cox 比例风险模型用于分析存活时间与一组因变量之间的关系，并且用于评价与患者和临床特征因素密切相关的每个变量的重要性。该模型包括以下变量：性别；发病年龄；年复发数；5-ASA口服治疗；5-ASA 局部给药；皮质类固醇局部给药。为了辨识与存活时间密切相关的可能的变量集，在实验中逐步实施了或然率实验方法。在每一步骤中，p=0.10 作为进入标准；p=0.15 作为移除标准。结果在该研究中，从 674例确诊为溃疡性结肠炎的患者中选取 138例溃疡
8、性直肠炎患者作为实验对象。在结果分析中，28 例患者被排除：其中 12例未随访；11 例患者在随访中未发现肠粘膜中的内窥镜和病理炎症变化，因此，被认为属于自限性直肠炎；2 例进行性回肠炎并最终诊断为克罗恩病；3 例水杨酸制剂过敏。最终有效病例为 110例。近端炎症进展共 33例患者（30%）表现出近端炎症进展（表 1）：11 例（33.3%）进展成乙状结肠炎；13 例（40%）进展成降结肠炎；9 例（26.7%）进展成弥漫性结肠炎。活动期直肠炎患者随访期平均为 5年零 4个月（范围是 4-240个月） ，缓解期直肠炎患者随访期平均为 10年零 4个月（范围是 16个表 1 110例缓解期直肠炎
9、和活动期直肠炎患者随访表疾病类型 数量 %缓解期直肠炎 77 70活动期直肠炎 33 30乙状结肠炎 11 降结肠炎 13弥漫性结肠炎 9表 2 活动期直肠炎和缓解期直肠炎发病患者特征因素表参数 活动期直肠炎 缓解期直肠炎 P 值（33 例） (77 例)年龄/岁 42.57 2.83 40.21 1.85 NS 性别男 25 41 0.05女 8 36发病时炎症程度 1.53 0.83 1.31 0.3 NS非吸烟者/吸烟者数 10/23 27/50 NS曾吸烟者/非吸烟者数 2/10 5/27 NS数字：平均数 标准差 或 患者数。 NS：无意义月-408 个月） 。根据 Kaplan-M
10、eier法测算，溃疡性直肠炎患者近端炎症进展总累积率分别为：5 年，21%；10 年，30%；20 年，50%。年龄，性别，吸烟史，两组中患者初发病时炎症程度见表 2。活动期直肠炎患者发病平均年龄为 42.57 2.83岁；缓解期直肠炎患者发病平均年龄 40.21 1.85岁，两者没有显著的统计学差异。关于患者性别，男性患者在活动期直肠炎组发病比例比缓解期直肠炎组高（P 0.05） 。年龄，炎症病理学分型和吸烟史在两组患者中具有显著差异。炎症进展的风险致病因素表 3显示了在患者随访期中，两组患者临床复发数和治疗维持时长。数据显示活动期直肠炎患者年平均复发数明显高于缓解期直肠炎患者（分别为 3.
11、360.26 和 1.10 0.09；P 0.001,学生t实验） 。表 3 随访期间两组患者临床数据参数 活动期直肠炎 缓解期直肠炎 P 值（33 例） (77 例)年复发数 3.36 0.26 1.10 0.09 0.0015-ASA口服治疗时长(月/年) 4.55 0.62 8.42 0.41 0.0015-ASA 局部给药时长 (月/年) 3.97 0.76 2.73 0.36 NS类固醇局部给药时长(月/年) 1.15 0.32 1.79 0.38 NS数字：平均数 标准差。 NS：无意义而且，在活动期直肠炎组和缓解期直肠炎组比较中，前组口服美沙拉嗪年平均治疗维持时长明显短于后组。
12、（分别是 4.55 0.62月/年 和 8.42 0.41 月/年；P 0.001，学生 t实验） 。关于 5-ASA局部给药的年平均治疗时长，活动期组比缓解期组长，但是不具有显著的统计学意义。 （分别为 3.97 0.76月/年和 2.73 0.36月/年 ；P = 0.101，学生 t实验） 。另外，皮质类固醇局部给药治疗平均治疗时长在两组中相似。 （分别为 1.15 0.32月/年和 1.79 0.38月/年；P = 0.304） 。在单因素分析中，近端炎症进展的总风险在年复发超过 2次( P 0.001)的患者和 5-ASA ( P 0.05)口服时长较短的患者中都有明显升高。活动期直
13、肠炎组有显著更多的患者接受了 5-ASA ( P 0.01)局部给药治疗。近端炎症进展的相对风险提高与性别或者类固醇局部给药没有显著关联。 （表 4）表 4 近端炎症进展总风险的单因素分析参数 活动期直肠炎 缓解期直肠炎 P 值（33 例） (77 例)男性 25 (75.7) 41 (53.2) NS年超过 2次复发患者数 26 (78.8) 4 (5.2) 0.0015-ASA口服患者数 26 (78.8) 73 (94.8) 0.055-ASA局部给药患者数 22 (66.7) 40 (51.9) 0.01类固醇局部给药患者数 19 (57.6) 44 (57.1) NS数字/（%） 。
14、 NS：无意义在多因素分析中，与近端炎症进展总风险提高呈现特异性相关的因素，是更高的年平均复发数【相对风险（RH）1.95】和更长的5-ASA (RH 1.15)或者类固醇(RH 1.37)局部给药平均维持治疗时长，而更长的 5-ASA口服平均维持治疗时长可以保护性地（RH 0.85）降低近端炎症进展总风险（表 5和图 1） 。即使已经发生炎症进展的患者，也均未发现并发症，且经适当的治疗后都达到了临床治愈。表 5 多因素 Cox比例风险模型：近端炎症进展相对风险和 95%置信区间变量 相对风险（95%CI）年复发数 1.95 (1.502.53)5-ASA口服治疗 0.85 (0.760.94
15、)5-ASA局部给药 1.15 (1.051.26)类固醇局部给药 1.37 (1.141.65)CI:置信区间图 1. 接受 5-ASA 口服治疗和未接受 5-ASA 口服治疗患者近端炎症进展存活率比较讨论溃疡性直肠炎是一种局限于直肠的慢性炎性疾病，而结肠上段一般是完全正常的。然而，在一些病例中，炎症浸润至近端，使或多或少的部分大肠受累。在这些患者中，由于活动性溃疡性结肠炎和直肠炎的不同临床进程，决定了临床上不同的治疗策略。在本研究中，那些初诊为溃疡性直肠炎并接受长期随访的患者，他们的临床特征因素和临床管理得到了回顾性评价。据我们所知，这是目前第一个关于溃疡性直肠炎及疾病进展治疗药物类型和总
16、摄入量评价的研究。本研究中的一些尝试在于：识别区分缓解期直肠炎患者和活动期直肠炎患者的临床特征因素；识别可能引发近端炎症进展的风险因素。尽管发病年龄和临床严重度也在因素研究范围内，但是，在本研究中，没有得出明确的正相关结论。 1,2,5,6,11 Samuelsson et al6研究了溃疡性结肠炎和溃疡性直肠炎患者的非特异性致病因素，得出的结论是，在两组患者间没有显著差异，除了前者比后者的患者父母具有更高的社会地位和更低的吸烟史概率。相比较之下，Meucci et al 11研究发现，直肠炎近端进展风险在吸烟人群中更高。然而，Ayres et al2发现，在比较缓解期直肠炎及乙状结肠炎和活动
17、期同类疾病时，两组患者在吸烟史和家族历史方面没有区别。在本研究中，在 674名溃疡性结肠炎患者中，有 138名患者属于溃疡性直肠炎，发病率为 20.5%，这一报道数字低于国际文献报道，但与意大利最近的一项研究相似。 11由于种种原因，最后只有110例病例被列入结果分析中。有意思的是，其中有 10%初诊为溃疡性直肠炎的病例最终转变成自限性疾病，这种情况在大肠炎症中经常出现，尤其是当炎症处于最远端的时候。本研究结果显示，在随访期间，近端粘膜炎症进展累计发生率分别是：5 年，21%；10 年，30%。这些数据在其他研究中也得到验证。 1-3,5,7,8 在这些研究中报道，炎症进展发生率在 5年内从
18、5%到27%不等；在 10年内从 12%-49%不等。在本研究中，20 年内近端炎症进展累计发生率为 50%，这个数字近于 Powell-Tuck et al8 研究报道的 29.1%和 Meucci et al11研究报道的 84%的平均数，在我们看来，这个数字更可靠。然而，大肠近端炎症进展的高发生率支持了最近的一种观点：溃疡性直肠炎只是溃疡性结肠炎的一个分支，而不是一种单独的疾病。事实上，至今为止，没有研究提供证据支持溃疡性直肠炎作为一种单独的疾病。据最早以精算分析来评估溃疡性乙状结肠炎进展风险因素的学者 Langholz et al13 报道，患者在发病初期没有确诊的腹痛腹泻等新症状，提
19、示近端炎症进展的更高发生率。在本研究中，在直肠炎进展至结肠近端患者和缓解期患者的比较中，前者比后者有显著更高的年复发数。研究发现直肠炎的病情严重程度作为预测性因素，与病情进展速度成正相关。与这些证据对比的是 Ayres et al2的研究，该研究在疾病进展患者与未有疾病进展患者的比较中，未发现二者在临床复发数上的区别。尽管这样，在 68%的患者中，临床症状恶化推进了炎症进展。另外，Meucci et al11的研究数据和我们相同，他发现，每年超过三次复发的患者近端炎症进展比率显著提高。在溃疡性直肠炎研究过程中一个有趣的因素是治疗。早期研究已经显示和证实标准医学治疗在促进溃疡性直肠炎患者病情缓解
20、中的效果，但是，目前还没有防止炎症近端进展的相关治疗的数据发表。柳氮磺胺吡啶与美沙拉嗪是溃疡性结肠炎患者的备选药物，它们直接作用于结肠粘膜。事实上，也正如 Frieri et al30描述的，5-ASA的药物组织浓度与柳氮磺胺吡啶的活性成分是溃疡性结肠炎能否获得满意疗效的关键。不仅是溃疡性结肠炎，对于克罗恩病，这些学者认为，为了有效预防其术后复发，同样应该确保美沙拉嗪在新回肠末端足够的药物粘膜浓度。 32这些研究使我们推测：口服美沙拉嗪可能会（尽管迄今未证实）对溃疡性直肠炎患者的未受累肠粘膜产生保护作用。在本研究中我们对这种假说给与了专门评估，我们发现口服美沙拉嗪在防止近端炎症进展中起到了保护
21、作用。事实上，本研究显示，在随访研究期间，那些口服美沙拉嗪量越大的患者出现炎症近端进展的比例越小。在本研究中，患者口服美沙拉嗪药量由于不同的原因各有不同，比如初期水杨酸不能耐受或过敏；口服治疗的较低依从性；患者自主用药；患者要求局部用药。相比较口服美沙拉嗪治疗，美沙拉嗪和皮质类固醇局部给药尽管可以有效减少复发病例，但是看起来对于预防近端炎症进展效果不好。尽管这些结论仅仅出现在回顾性研究中，需要展望性研究的进一步证实，但是，起码清晰地说明了溃疡性直肠炎患者美沙拉嗪灌肠 14,16,21,23,24,28,29或栓剂 15,1720,22,29局部维持给药可能会有效防止复发，但是对于防止炎症进展可
22、能作用不足。可能的原因是：在这些患者体内，美沙拉嗪局部给药不足以在未受累肠粘膜中达到有效的药物组织浓度，而口服给药能达到这个效果。实际上，由于乙状结肠和降结肠的解剖结构，保留灌肠药物很少能渗透到结肠近端。因此，我们认为，口服美沙拉嗪不仅仅应用于活动期溃疡性结肠炎，而且也适用于溃疡性直肠炎患者。结论本研究结果显示，长期或维持口服 5-ASA能为防止溃疡性直肠炎患者的结肠近端炎症进展带来保护性疗效。5-ASA 或者皮质类固醇局部给药对于结肠近端炎症进展治疗效果不显著。本结论需要进一步研究证实。致谢感谢 Marian Shields女士校对本稿，Emanuela Rossi女士提供的技术支持，Joh
23、n Osborn 教授提供的统计支持。参考文献1. Niv Y, Bat L, Ron E. Change in the extent of colonic involvement in ulcerative colitis: a colonoscopic study. Am J Gastroenterol. 1987;82:10461051.2. Ayres RC, Gillen CD, Walmsley RS. Progression of ulcerative proctosigmoiditis: incidence and factors influencing progression
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