1、1噬血性淋巴组织细胞增生症的诊疗建议（2010）（讨论稿）中华医学会儿科学分会血液学组，汤永民 王天友 噬血性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH ） ，又称噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS） ，是一组较为少见、由活化的淋巴细胞和组织细胞增生引起的多器官高炎症反应而又免疫无效的临床综合征，起病急、病情进展迅速、病死率高。主要特征为发热、肝脾肿大、血细胞减少和组织细胞噬血现象（主要见于骨髓、肝脾和淋巴结） 。目前认为主要发病机理是由于NK细胞和细胞毒性T细胞功能低下，病毒或其他类型抗原不能被有效和及
2、时清除致使抗原不断刺激和活化免疫细胞，导致淋巴细胞和组织细胞增殖并大量释放多种细胞因子（所谓“细胞因子风暴”） ，特别是Th1型细胞因子，如-干扰素、肿瘤坏死因子 和白介素（IL-2、IL-6 、 IL-8、IL-10、IL-12和IL-18 ）以及巨噬细胞集落刺激因子 1-5，引起多器官的高炎症反应和组织、细胞损伤。根据发病原因，目前将HLH分为原发性（又称为家族性，familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHL）和继发性（ secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis，sHLH ）两种类型。 FH
3、L是指具有分子遗传学异常的HLH ， 目前已经明确的有5个亚型， 分别累及 9q21.3-22（FHL 一型）和4个基因（见下）。s HLH则是继发于某种基础疾病，主要见于感染性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤。两型的病理和临床表现相似，但治疗方案和预后有所不同。自从1991年国际组织细胞协会制定和随后修订了HLH的诊断及治疗指南 6并在世界范围内广泛实施以来，HLH的诊治水平不断提高， 但是死亡率仍然很高。我国各地医疗机构的诊治水平很不平衡，误诊和漏诊不在少数， 治疗方案参差不齐。为了提高我国儿童HLH 的诊疗水平，降低死亡率，中华医学会儿科学分会血液学组 特制定该诊疗建议，推荐我国各地医院参考使
4、用，便于今后进行总结和提高。一、诊断（一） 国际组织细胞学会HLH-2004诊断标准 71、符合下列八条中的五条，可以诊断HLH：（1）持续发热（2）脾肿大2（3）血细胞减少（外周血二系或三系减少） 血红蛋白3.0mmol/L或265mg/dl ）和/ 或低纤维蛋白原血症(纤维蛋白原 1.5g/L)（5）骨髓检查或脾、淋巴结活检发现噬血现象，但无恶性肿瘤克隆者（6）NK细胞活性降低或缺如（7）血清铁蛋白500mg/L者（8）可溶性CD25（即可溶性IL-2受体）2400U/ml2、发现以下任何一项分子遗传学异常者，结合临床可诊断为FLH： （1） 穿孔素基因突变（FHL二型）（2） UNC13
5、D基因突变（FHL三型）（3） STX11基因突变（FHL四型）（4） STXBP2(又称Munc18-2)基因突变（FHL五型）3. 以下病理学、免疫学和生化检查有助于诊断和判断HLH活动度（1）巨噬细胞活化状态：噬血现象、组织细胞表面CD163 和血清可溶性CD163 、血清铁蛋白和细胞因子浓度。 （2）T细胞活化：血清细胞因子浓度和铁蛋白水平。（3）NK细胞脱颗粒试验 二、鉴别诊断HLH起病急骤、病情进展迅速、死亡率高，故早期诊断和鉴别诊断极为重要。（一）与其他疾病的鉴别（1）感染性或发热性疾病：HLH的早期表现与常见感染性疾病、不明原因发热很相似。 高热伴皮疹、肝脾或/和淋巴结肿大，均
6、须进行 HLH相关检查明确诊断。（2）肝炎：发热伴有黄疸、肝肿大、肝损害时，要与病毒性肝炎鉴别。（3）多器官功能衰竭（MOF）综合征：所有发生MOF 者，需要排除HLH 。（4）脑炎或脑病：多数HLH有神经系统症状，包括感觉异常、惊厥、嗜睡、甚至昏迷， 脑脊液和影像学检查有助于鉴别。（5）其他血液病： 淋巴瘤、白血病、自身免疫性溶血性贫血等。（6）朗格罕氏细胞组织细胞增生症。3（7）原发性免疫缺陷病：性联淋巴细胞增生症（XLP）, Chediak-Higashi综合征、Griscelli综合征II型、Hermansky-Pudlak 综合征、先天性胸腺发育不全、 Omenn氏综合症等。根据特殊
7、临床表现、免疫学和分子遗传学分析，可以鉴别。（8）自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、系统性幼年型特发性关节炎、淋巴细胞增生综合征（ALPS）等。（9）吞噬性组织细胞脂膜炎（Cytophagic histiocytic panniculitis）（10）Lysinuric Protein Intolerance（溶血素脲蛋白不耐受）；（11）巨噬细胞激活综合征（MAS）：发生于幼年型类风湿性关节炎或红斑狼疮等自身免疫性疾病。临床表现酷似HLH,甚至有观点认为是HLH 的特殊类型。（12）与合并细菌感染的鉴别：HLH可由各种感染诱发，临床鉴别常较困难。Tang等发现，HLH 及细菌感染具有不同的细胞
8、因子谱，认为细胞因子谱检测有利于HLH 的早期诊断，并对判断是否合并细菌感染具有重要的意义 8。有条件单位，可以作IFN-、TNF 、IL-10、IL-6的快速定量测定 8。三、治疗HLH起病后往往病情进展迅速，延误治疗可能导致不可逆的多器官衰竭，甚至很快危及生命， 所以早期、正确和有效的治疗非常重要。疑诊HLH， 建议尽早请儿科血液病专科医师会诊。符合HLH临床诊断标准时，应立即开始治疗。除了积极对症、支持和抗感染治疗外，建议对HLH分层来选择免疫治疗和化疗方案。同时要积极寻找可能引发HLH的基础疾病，给予相应的治疗。（一）HLH 诊断明确伴阳性家族史、或无家族史但有原发性免疫缺陷者(XLP
9、、Chediak-Higashi综合征、Griscelli综合征II型)、或伴EBV或CMV感染者，直接进行HLH-2004 方案（见下）。无效或复发者， 建议造血干细胞移植。（二）HLH 诊断明确，家族史阴性，伴有继发性免疫缺陷（实体器官移植后）或其他感染（HIV 、细菌、霉菌和寄生虫）者，抗感染治疗的同时， 给予CSA/DEX方案（见下）。 无效者， 改用HLH-2004方案。（三）肿瘤并发或合并HLH者，使用HLH-2004方案。（四）对于WAS,先用CSA/DEX方案， 如果无效， 换用HLH-2004方案。CsA/DEX方案：地塞米松（Dex，10mg/m 2.d，静脉滴注或口服片剂
10、）、环 孢霉素4A（CsA，5-8mg/(kg.d)，分2次口服或2-3mg/(kg.d)，24小时静脉维持，目标血浓度200-400g/L）。HLH-2004方案（ 40周）： 初始治疗（Initial therapy）共8周: 药物剂量及用法包括Dex, 10mg/M2d, 加入4:1盐溶液100ml中，静脉滴注或用片剂分次口服，连续2周，第3周开始减半量，连续2周，以后每隔2周减半直至第8周减停；CsA, 1.5 2.5mg/（kgd），24小时静脉泵维持（或口服），待病情控制后改口服持续使用，定期检测血药浓度，控制血药浓度在200g400g/L；VP-16（150mg/(m 2d)，加
11、入4:1 盐溶液250ml中，第1、2周，d1、d2和d8、d9，各静脉滴注1次，第3周开始每周1次，共8周，每周的第1天用药。维持治疗（Continuation therapy，共32周）或造血干细胞移植：药物包括Dex ，10mg/(m 2d)，第10周开始，隔周应用，每次连用3天；VP-16，150mg/(m 2d),第9周开始，隔周应用一次 ；CsA 剂量及用法同前。具体用法可参照如下附图。伴有中枢神经系统受累，则加MTX+Dex鞘注，分别于第3、4、5、6周d1用。附图：HLH-2004 治疗方案。造血干细胞移植（HSCT ）：目前， HSCT后长期无病生存率约 60-70%7。 疗
12、效与基础疾病缓解状态、造血干细胞移植类型和预处理方案等相关。基础疾病缓解者明显较不缓解者好，全相合者较部分相合者好，减低强度预处理较清髓性预处理好。建议有适应症者， 请有经验的移植中心会诊。外周血造血干细胞、骨髓造血干细胞或脐血造血干细胞移植的疗效比较尚无明确资料。5四、预后和展望：HLH94方案的随访结果，3年总体生存率为55%（95%的可信限为9%）。有同胞共患HLH者，3年总体生存率为51%。HSCT可明显改善预后：3年总体生存率为（6410）%，亲缘和非亲缘全相合者分别为（7118）%和（7016）%，而亲缘半相合和非亲缘部分相合者则分别为（5024）%和（5427）% 7。HLH-2
13、004方案实施以来， 病死率仍高达38.5%； 该方案中VP16的长期毒性，也值得进一步观察；虽然HSCT明显改善了预后， 但仍有30-40%病例不能得到缓解，因此需要各地医疗机构共同努力， 通过科学而有效的协作，进一步改进诊疗方案，提高治愈率和降低死亡率。附：临床疗效评价标准：1、 Clinical response （在第2和第4周评估）：需达到以下标准体温正常；脾脏体积缩小；PLT100 109/L；纤维蛋白原水平正常；血清铁蛋白下降大于25%以上。2、 疾病缓解（non-active disease）：需达到以下标准。体温正常；脾脏大小恢复（少数病人可持续存在单纯性脾脏轻度肿大） ；外
14、周血象恢复 （Hb90g/L，PLT100 109/L， ANC1.5 10 9/L） ；甘油三酯水平恢复（3mmol/L） ；血清铁蛋白500g/L；脑脊液正常（针对初诊时脑脊液阳性的病例） ；（对于有检测条件者，sCD25水平下降） 。3、 未达到上述标准者，为疾病活动（active disease） 。4、 疾病复发（reactivation of diesase）：处于缓解状态的患儿再次出现以下8条中的3条以上（包括3条）发热；脾脏肿大；PLT100 109/L;高甘油三酯血症（空腹水平3mmol/L ） ；低纤维蛋白原血症1.5g/L；发现噬血现象；血清铁蛋白升高；血清sCD2524
15、00U/ml。出现新的CNS 症状可以作为疾病复发的一条标准。参考文献1 Henter JI, Elinder G, Soder, O et al. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood, 1991, 78: 2918-2922.2 Akashi K, Hayashi S, Gondo H, et al. Involvement of interferon-gamma and macrophage colony-stimulating factor in pathogenesis of ha
16、emophagocytic lymphohistiocytosis in adults. British Journal of Haematology, 1994, 87: 243-250.63 Osugi Y, Hara J, Tagawa S et al. Cytokine production regulating Th1 and Th2 cytokines in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood,1997, 89: 4100-4103.4 Takada H, Nomura, A, Ohga S and Hara T. Interleuk
17、in-18 in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Leukemia and Lymphoma, 2001, 42: 21-28.5 Mazodier K, Marin V, Novick D et al. Severe imbalance of IL-18/IL-18BP in patients with secondary hemophagocytic syndrome. Blood, 2005, 106: 3483-3489.6 Henter J-I, Elinder G, Ost A. the FHL Study Group of the Hist
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