1、小儿病毒性脑炎的 诊断与治疗,杭州市儿童医院 李光乾,病毒性脑炎的概念,病毒性脑炎（viral encephalitis，VE；病脑）是由多种病毒引起脑和脑膜病变的总称。通常主要是指病毒侵入脑组织直接产生的脑实质急性炎症 病脑（除乙脑、森林脑炎外），多无季节性、地域性，具有“散发性”和病原多元性的特点,病毒性脑炎的诊断标准,急性或亚急性起病，多有发热 有脑实质损害的症状及体征 CSF检查：2/3以上患儿可呈非化脓性改变 病毒病因学检查：方法主要有CSF病毒特异性抗体测定，CSF病毒培养、鉴定 EEG检查：当大脑皮层广泛重度损害时，EEG示广泛高电压波 除外其它诊断,不能仅靠临床表现及EEG诊断
2、病脑，因EEG阳特异性低、不能做病因学诊断。,病毒性脑炎的诊断,病毒性脑炎的诊断主要依据 临床表现：临床症状、体征 病原学检查：病毒分离、免疫学方法 、分子生物学方法 辅助检查：CSF、EEG、头颅CT/MRI,临床表现与病变的部位和程度有关,约半数病例有前驱症状急性或亚急性起病 脑实质损害症状意识障碍，精神、行为异常，运动障碍，惊厥发作等 体征锥体束征；锥体外系损害；出现原始反射；颅神经障碍；失语；共济失调等,临床表现与年龄有关,年长儿常以精神行为异常、意识障碍起病 婴幼儿多以发热，惊厥起病,临床表现与病原有关,病脑的病原有多种，不同病原有其各自不同的临床特点在国内，病脑的第1 位病原是肠道
3、病毒， HSV紧随其后（在重症脑炎中占首位）；肠道病毒中又以柯萨奇病毒更多见而各种虫媒病毒则是危害最大、传播最广的病原，如乙脑病毒，西尼罗病毒、各种马脑炎病毒和加利福尼亚病毒等,肠道病毒脑炎,肠道病毒引起的CNS感染主要是脑膜炎，但是有10%20%的脑炎是由肠道病毒引起的，主要是柯萨奇A 组病毒 多发生在夏秋季，常侵犯多脏器，引起重型心肌炎、肝功能衰竭，甚至发生休克 周围血WBC计数，有报道高达50109/L者，个别CSF中WBC数可增至2000106/L 目前对于肠道病毒脑炎最敏感、特异和快速的病原诊断方法是用RT-PCR 从CSF中扩增肠道病毒的核酸（基因片段），敏感性和特异性分别为861
4、00%和92100%,急性单纯疱疹病毒性脑炎,约占病脑的2%19%和散发性坏死脑炎的20%75% 临床表现为急性起病，高热、头痛、呕吐、肌阵挛及癫痫发作，大多伴有意识障碍，重者迅速进入深昏迷 疾病早期反复的抽搐发作及提示颞叶或额叶病损的局灶性体征，都强烈提示病因是HSV 很难从CSF中分离到疱疹病毒，目前认为对于疱疹病毒脑炎的病原诊断，最为可靠的方法是用PCR从CSF标本中检测到病毒的基因片段,流行性乙型脑炎,发生于夏秋季节，具有严格的季节性儿童多见；高热、意识障碍明显，重者引起中枢性呼吸衰竭，具有较高的病死率周围血WBC计数多在1020109/L，CSF中WBC数可以高达（1001000）1
5、06/LCSF特异性IgM抗体（多在病程的36d阳性）有助早期诊断,流行性乙型脑炎,病原学检测 病毒分离 特异性病毒抗体检测 病毒核酸检测,病原学诊断病毒分离,为病原诊断的金标准。但要求实验室条件苛刻、费时，不利于临床的早期诊断和应用，临床已不多用目前可进行分离的有乙型脑炎病毒、森林脑炎病毒、肠道病毒、麻疹病毒、HSV、流行性腮腺炎病毒、CMV等，还有许多病毒至今无法分离,病原学诊断免疫学方法,免疫学方法包括酶免疫方法、免疫荧光法等，可以用于病毒鉴定、病毒抗原检测、特异性病毒抗体检测。但是病毒抗原检测的敏感性低,病毒抗体检测结果分析,如CSF中某种病毒的IgM 抗体阳性，一般可以确定诊断如能证
6、实CSF中某一种病毒特异性免疫球蛋白（Ig）相对高于血清，也可确定诊断；抗体指数（CSF特异性Ig/CSF总Ig）/（血清中特异性Ig/血清中总Ig）。如该指数1.5，则提示该病毒引起的脑炎或脑膜炎CSF中某种病毒的急性期和恢复期（间隔14d 以上）IgG抗体滴度有4 倍或以上升高，一般可以确定诊断（对于HSE，若血清和CSF抗体比值201，一般可以诊断）,血清及CSF病毒特异性抗体的检测有以下几个问题：,机体免疫反应需要一段时间，并且诊断往往需要早期和恢复期双分标本病毒抗体滴度4 倍升高，因此无法提供早期诊断指导治疗，仅可用于回顾诊断有时抗体滴度的升高可能是非特异性的，可能是由于感染后的多克
7、隆激活引起单份血清病毒抗体检测不能确定是该病毒的既往感染或是再激活还是非原发感染,病原学诊断分子生物学方法,目前常用的方法有聚合酶链反应（PCR）、多重PCR、时时PCR 及生物学芯片等虽然PCR 技术敏感，但假阳性率高，标本易污染，且迄今为止卫生部未同意PCR 用于临床疾病诊断，而仅用于临床研究病毒核酸的PCR 检测是早期快速诊断方法，敏感性高达98%，特异性94%,辅助检查脑脊液,CSF检查：外观清亮，压力正常或升高，WBC数正常或轻度增多，分类计数以淋巴细胞或单核细胞为主，但在发病早期（48h以内）可能以中性粒细胞为主，蛋白质大多正常或轻度增高，糖和氯化物含量正常，少数患儿CSF可完全正
8、常 有研究显示不同CSF变化，特别是CSF白细胞的数目，与脑炎的临床表现有一定的相关性。CSF白细胞数100 106 /L时，脑膜受累的症状趋于明显，脑膜刺激征及头痛的出现增多（P0.05）；同时，当CSF白细胞数增多时，脑实质损害症状，如意识障碍、抽搐、脑电图异常出现减少（P0.05）,辅助检查脑电图,EEG作为一种无创性检查，易被家人及患儿所接受，对病脑的诊断具有一定价值。特别是对儿童意识障碍存在与否的判断较敏感，但无特异性目前，国内研究报道病脑时EEG的异常率为78%100%，主要表现为弥漫性异常慢活动背景；或在基本节律慢波化的基础上，出现阵发或持续性棘（尖）波、棘（尖）慢复合波；低幅平
9、坦EEG，甚至全导低电压、电静息或正常多数患儿的EEG改变与临床病情的严重程度相平行，并随病情好转而逐渐恢复，病情重者EEG恢复慢,脑电图判读注意事项：,EEG正常，不能排除病毒性中枢感染 EEG异常，不能肯定病脑的诊断 病脑异常EEG的判断： EEG异常程度与实际病变严重性不一定完全一致 EEG异常较临床体征敏感，有时临床神经系统脑实质受累体征并不明显， EEG检查可出现异常 病脑的异常EEG恢复较临床恢复为慢，常为数周或数月之久 个别病脑恢复期随访EEG出现痫样放电，如果未出现临床发作，不能单凭EEG诊断癫痫，甚至加用抗癫痫药物,脑电图判读注意事项：,病脑时，正常EEG主要见于以下情况 小
10、婴幼儿尤其是2 岁以内的病脑患儿 病脑超早期进行EEG检查时 脑干脑炎型 脑皮质不受累，广泛深层脑白质受累时 小脑炎型,辅助检查头颅影像学,头部CT/MRI可用于病脑早期的鉴别诊断，如除外脑肿瘤或脑血管意外CT和MRI可直接发现炎性病灶或炎症并发出血、水肿等情况，可成为病脑的诊断依据之一，是早期诊断及预后判断的重要检测手段一般起病后数天，病脑的MRI改变才明显，有学者认为7d最明显，MRI虽然检查费用较高，扫描时间比CT长，但因其显示病变优于CT ，所以如果有条件还是首选MRI为好,病脑头颅MRI的动态随访研究,1 个月复查与急性期改变无大变化3 个月复查则有明显变化，（轻型中型可见水肿消退，
11、小点片状高信号多数消失。病情重者，脑坏死、软化更加明显）6 个月复查，脑皮质及白质萎缩已十分明显。极重症脑软化，脑呈多囊状，全脑萎缩，包括脑干、小脑，侧脑室相对全面扩大。脑局部病变者，局部脑萎缩与其相邻的局部脑室扩大1 年后复查，头部MRI 病变性质、范围与6 个月时大体相同，但程度比6 个月时更明显,病脑的鉴别诊断,感染后脑炎 肺炎支原体脑炎 多发性硬化症 不典型化脓性脑膜炎,感染后脑炎,又称急性播散性脑脊髓炎，是一组与自身免疫障碍有关的神经系统脱髓鞘疾病多发生在CNS外感染之后，多在13周后，在原发感染消退时出现脑症状脑和CSF中不能分离出病毒CSF可有IgG指数的升高，寡克隆区带及髓鞘碱
12、性蛋白阳性MRI常见多发性不对称白质异常信号,肺炎支原体脑炎,临床表现及CSF检查与病脑相似多在呼吸道感染后并发，少数直接以神经系统症状为首发血和CSF特异性MP-IgM（1周左右）或MP-DNA（早期）阳性,不典型化脓性脑膜炎,注意前驱史，凡遇有中耳炎或败血症，或伴有CNS畸形、外伤者，应考虑化脓性脑膜炎尽早复查CSF，同时对比分析血和CSF糖、生化改变，注意CSF培养动态观察血常规、血沉、CRP、降钙素原变化某些CSF细胞因子测定有助于二者鉴别：如IL-8在化脑时明显升高头颅CT检查：是否存在硬膜下积液,病脑的治疗,病脑的急性期治疗主要是消除病因，阻止病毒在体内的复制和扩散，尽快控制炎症和
13、免疫反应对脑组织的损害以及对症治疗，维持生命功能正常病脑的恢复期治疗主要是恢复受损伤的脑组织功能,病脑的治疗,给予足够的热量和营养物质，不能进食者应鼻饲，必要时静脉补液 有效退热控制体温在正常范围，以降低脑耗氧量和脑代谢 及时止惊，防止惊厥性脑损伤 合理使用脱水剂降低颅内压，防止脑疝的发生 加强护理，防止肺内感染、褥疮、和尿路感染 抗病毒治疗选择广谱有效的抗病毒药物 合理应用激素、丙种球蛋白、干扰素、纳络酮等 给予营养脑细胞的药物,重症病脑的治疗,重症病脑主要表现是意识障碍、颅高压症、中枢性呼吸衰竭、脑疝形成、稽留高热、频繁或持续性抽搐、多器官功能受损至衰竭这些症状的病理生理互有联系，并常为恶
14、性瀑布效应,重症病脑的治疗,昏迷的治疗 昏迷是脑功能发生严重抑制的病理状态，是最严重的意识障碍昏迷往往发生在颅高压加重后、频繁抽搐或一次长时间的抽搐之后，如不及时处理往往呼吸衰竭、循环衰竭、脑性高热随之而来Glasgow昏迷评分应用能帮助评定有无昏迷及昏迷的程度，在儿科有一定的临床价值,重症病脑的治疗,昏迷的治疗 早期、大剂量使用纳络酮，适用于Glasgow 评分7 分者 本药是4种阿片受体的拮抗剂，是NS钙离子拮抗剂，兴奋性氨基酸及其受体（NMDA） 的拮抗剂，还可改善呼吸抑制、促进意识恢复、调节NS兴奋及抑制功能、改善微循环、减轻脑水肿、减轻脑结构损害。无毒副反应 首剂剂量0.40.8mg
15、，稍稀释后静注、以后按0.41.2mg 每30min至24h重复静滴、病情稳定后1224h 停用,重症病脑的治疗,选用甲基泼尼松龙，25mg/kg ，每日23 次静滴。大剂量应用时要除外结核感染、一定要同时给予广谱、高效的抗病毒药、观察应激性上消化道溃疡、预防感染。一般应用不超过35d,颅内压增高的治疗,床头抬高30、维持至轻度脱水状态、但要保证血压及微循环正常 甘露醇：连续应用56 次以后作用逐渐减弱，应与速尿、地塞米松、甘油、白蛋白合用，以增加疗效 肾上腺皮质激素：应同时给予抗酸和保护胃黏膜制剂 甘油：安全、副作用少，可较长时间服用，可与甘露醇除交替使用,颅内压增高的治疗,速尿：应注意水电
16、解质紊乱。2002 年10 月国际及美国颅脑创伤会议提到，速尿可引发正常脑出现脑水肿或加重脑水肿，故建议不做常规应用。人血清白蛋白：作用缓慢而持久。有人认为白蛋白与速尿合用效果更佳过度通气疗法：脑血管收缩，还能降低毛细血管的通透性及减少CSF形成；晚期无效控制性侧脑室引流：主要适用于脑积水引起的颅内压增高,惊厥的控制,要快速有效控制即刻发作，在病程中预防反复惊厥发作。避免小量、多药、长间隔用药 地西泮：是惊厥现场急救的首选药物 氯硝西泮：作用强于地西泮、维持时间长、但呼吸道分泌物加多、肌张力明显低下、嗜睡等副作用大于地西泮。因影响病情评估建议限制使用 咪唑安定：起效速度与地西泮大致相同，疗效较
17、地西泮好。不良反应轻，停药可迅速苏醒,病脑长期口服抗癫痫药物问题,一般病脑在惊厥控制后不需长期口服抗癫痫药 但反复全身性、部分性发作状态；部分性发作后有运动、言语等障碍；昏迷超过24h 伴有抽搐者；影像学有局灶性炎症病灶或梗塞灶者；这些病例遗留癫痫的可能性较大，近期反复发作也易加重脑损伤，故在负荷量后，建议加用口服抗癫痫药 病后3个月、6个月复查EEG，若背景活动正常，Holter EEG无痫样放电、临床无后遗症，则可考虑渐停抗癫痫药,高热的处理:,高热可增加脑血流量和脑代谢率，加重脑水肿及病灶酸中毒和循环障碍；高热易诱发惊厥促进呼吸衰竭及脑疝；高热还可诱发神经元死亡和凋亡，升高本病的致死率和
18、病死率控制高热有物理降温，化学降温，中药治疗,高热的处理:,低温疗法已证明其脑保护的多机制作用，疗效也得到充分肯定一般维持核心体温3436 。时间过长，温度过低常有一系列不良反应，具体操作，儿科还缺乏报道。但头部冷敷、简易冰帽仍较易做到,物理降温在机体冷反射未经药物阻断下，若在驱体或大血管处外用冰敷，则可以引起表皮血管收缩及寒战反应，前者引起周围循环障碍、阻止经皮肤辐射及对流散热，后者造成产热增加使高热更难下降。,病脑的抗病毒治疗,无环鸟苷（ACV）：主要是阻止胞内HSV DNA 的合成，对正常细胞几乎无影响。是治疗HSE的首选药物，并已取得了较肯定的临床疗效更昔洛韦（GCV）：ACV 的衍生
19、物，是目前治疗CMV 感染的常用药，治疗有效率均80 %病毒唑（ribavirine ，RBV）：具有广谱抗病毒作用，对DNA、RNA 型多种病毒均有显著抑制作用,病脑的抗病毒治疗,干扰素（IFN）：可选择性阻断病毒mRNA ，从而抑制病毒蛋白的合成，但对病毒无直接杀灭作用。目前IFN 尚无统一的治疗剂量范围，一般IFN-为每次100300万单位，肌注，连用35d 为1 个疗程 临床回顾性观察结果显示IFN 可缩短发热、抽搐、意识障碍时间，减轻NS症状、体征。但由于IFN 可引起发热、寒战、乏力、头痛、肌痛等流感样症状，需要在注射前肌注地塞米松或口服退热药以减轻上述症状,病脑的抗病毒治疗,除此
20、之外，极个别情况IFN可引起脱发、血沉加速、肝脏转氨酶升高及病毒抗体下降等 应当指出，由于IFN 大、小剂量作用机制不同，且不易通过BBB，故应在疾病早期大剂量使用,病脑的激素治疗,关于激素应用问题仍存在争议一方面，实验证明激素可抑制干扰素和抗体生成易导致病毒感染扩散对机体不利，并可能引起继发性细菌感染，给治疗带来困难。故有学者认为激素对病脑有益无害一方面，激素可以保护BBB，降低毛细血管通透性，拮抗炎症介质和抑制细胞因子释放，拮抗氧自由基，保护细胞膜和溶酶体，改善脑循环和供血，保护钠泵和钙泵功能，减少CSF分泌,病脑的激素治疗,目前，大多数学者认为，对重症病脑如激素使用得当能有利于消除炎症和
21、脑水肿，从而降低脑炎病死率和减少NS后遗症。在临床上出现颅压增高、反复惊厥、呼吸衰竭等脑水肿、脑疝征兆危及生命时，使用激素并同时配合有效抗病毒药物使用，随后尽快停用可能是合理的国外学者在HSE的动物实验中也发现，无环鸟苷治疗组和无环鸟苷加用激素治疗组的病毒量没有明显差异，但无环鸟苷加用激素治疗能明显改善病情,丙种球蛋白,近年来国内外用IVIG治疗各种病脑或脑脊髓炎的临床报道较多并取的较好的疗效有关IVIG的作用机制研究较少，确切机制尚未完全阐明，目前认为与下列因素有关: （1） 恢复机体独特型抗原体系，中和致病性自身抗体; （2） 抑制致病性细胞因子; （3） 抑制补体结合，阻止膜溶解复合物形
22、成; （4）Fc 受体的调节与封闭; （5） 抗“超抗原”的作用; （6） 调理T细胞功能和增强抗原识别; （7） 髓鞘再生作用; （8） 抗癫痫作用。,丙种球蛋白,病脑的治疗一般采用IVIG 400mg/ （kgd） 连用5d 的方法 应用IVIG治疗病脑应尽量早期、足量、足够疗程使用,神经细胞保护剂对病脑的治疗作用,可使用具有神经保护作用的神经代谢药，如脑活素、胞二磷胆碱、脑神经生长素、脑苷肌肽、脑神经生长素、脑多肽等但上述药物对脑损伤的保护作用尚未完全得到理论证实,病脑的预后,病脑是自限性疾病，轻者2 周，重者34周病情不再进展，临床暂时停止进展或进入恢复期，抓住急性进展期及时合理治疗极
23、其重要，直接关系到病脑预后 病脑可导致严重脑功能障碍的原因主要表现为: 病程迁延（包括持续高热、发热时间长 2 周，效果差）。 意识障碍程度深、意识水平低和范围大等持续时间 2 周。 Glasgow 评分 7 分者预后不良， 3 分者预后差，多死亡,评估病脑预后应参考以下内容:,不同类型脑炎预后不同：普通型、精神型、小脑型预后较好。昏迷型、假性脑瘤型、颅高压型、频抽者（有人称为癫痫型） 预后较差。昏迷时间长者易留有智力低下、精神行为异常；假性脑瘤型易留有肢体运动障碍 不同致病病原对预后有一定影响，一般情况下，肠道病毒、呼吸道病毒比HSV-1 型引起的病脑预后好。后者预后较差 头CT/MRI复查：病后3个月病变未恢复者预后差 EEG有局灶慢波及痫波迟迟不恢复者可遗留症状性癫痫,谢谢!,
