1、基于DNA G-四链体识别的抗肿瘤分子筛选及结构设计 研究进展,2007055088 顏聲威,前言,以生物靶分子为基础进行抗肿瘤药物先导化合物的筛选是抗肿瘤药物研究的热点之一。DNA G-四链体结构的发现和现代分子生物学技术对其与癌症关系的揭示, 为目前抗肿瘤药物研 发提供了一个新的契机。,抗肿瘤药物,主要分为化疗药物、生物制剂。 化疗即化学药物治疗癌症。这些药物可杀灭肿瘤细胞，许多化疗药物来源于自然,其他是人工合成。目前已超过50种化疗药物。,化疗药机理,生物制剂是用生物技术手段合成的 具有生物活性的药剂 也多用与生物工程和医疗方面。,生物制剂,G-四链体,四链体DNA的基本结构单位是G-四
2、联体，即在四联体的中心有1个由4个带负电荷的羧基氧原子围成的“口袋”通过G-四联体的堆积可以形成分子内或分子间的右手螺旋。,G-四链体作用,科学家们一致认为: 诱导DNA G-四链体结构稳定的化合物能够为发展新的抗肿瘤药物开辟一条有效的途徑。,G-四链体應用方面,分子筛选 结构设计 药物开发,抗肿瘤分子筛选,核磁共振结构筛选 计算机虚拟筛选,核磁共振结构筛选,此方法可以测定混合物中不同成份的扩散速率；一个化合物在不同状态下的扩散速率。被广泛用于分子相互作用，药物筛选，代谢组学研究等。,计算机虚拟筛选,计算机虚拟筛选可以为靶向G-四链体药物设计提供重要理论依据, 成为抗肿瘤先导化合物筛选和结构设
3、计中不可缺少的手段.,计算机虚拟筛选-3-CL蛋白酶动力学模拟与老药新功能的发现,抗肿瘤结构设计,原位质子化的G-四链体配体 芳香环N-甲基化的G-四链体配体 金属有机化合物作为G-四链体配体 不带电荷的大环 G-四链体配体,原位质子化的G-四链体配体,芳香环N-甲基化的G-四链体配体,金属有机化合物作为G-四链体配体,金属有机化合物容易合成与G-四链体的结合能力稳定作用及选择性都得到了显著提高.对酶活性有很好的抑制作用,缺点空间构型是决定其有机化合物的重要参数.,不带电荷的大环G-四链体配体,从微生物中分离得到,端粒抑素对端粒酶活性具有很强的抑制作用, 对癌细胞的生长有明显抑制作用, 它的一
4、大缺点在于难分离.,抗肿瘤药物开发,目前以G-四链体为靶点在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体。细胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性。,抗肿瘤药物前景,至今科学家还没有完全明白是否以G-四链体的形成存在于癌细胞中。有望发展成为抗肿瘤的药物但其药物毒性大,要想走向临床, 还需要很长的一段路。,结论,回顾过去的20 年， DNA G-四链体的研究取得了显著的进展走向临床实验.目前G-四链体化合物的结构设计和合成还有待提高化合物选择性, 不仅相对于双链DNA 的选择性，而且要对不同结构G-四链体具有选择性. 致力于寻找靶向G-四链体毒性较低的新型药物。,多謝聆聽,
