1、2012.3.26,表皮生长因子受体(EGFR),表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶受体(RTK)，位于第7号染色体，由28个外显子组成，编码1186个氨基酸，其糖蛋白分子量约170kDa。,EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。,EGFR的结构：170 kDa糖蛋白细胞膜外部分：（NH2-端）穿膜部分细胞膜内部分：（COOH-端）,Intracell
2、ular Domain,Transmembrane Domain,Extracellular Domain,EGFR 结构,EGFR家族有 4个结构相似的受体分子: ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、 ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)，同属于受体酪氨酸激酶(RTKS)。,EGFR家族与癌症：,EGFR的配体,表皮生长因子（EGF ） 转化生长因子（TGF） 双调蛋白（AR ） 上皮调节蛋白（Epiregulin） 肝素结合的表皮生长因子(HB-EGF ) BTC ( betacelluin) 表皮素(epiregulin，EPR),erbB1 HER1 EGFR,e
3、rbB2 HER2,erbB3 HER3,erbB4 HER4,No specific ligands - often acts as dimer partner,Heregulins,NRG2 NRG3 Heregulins -cellulin,EGF, TGFa , b Cellulin Amphiregulin, HB-EGF,erbB1 HER1 EGFR,erbB2 HER2 neu,erbB3 HER3,erbB4 HER4,EGFR Homo Dimerisation,erbB1 HER1 EGFR,erbB2 HER2 neu,erbB3 HER3,erbB4 HER4,Het
4、ero Dimerisation,EGFR的作用机制,生长因子在细胞周期中的作用,Receptors,EGFR在正常细胞中,Cell Proliferation,Antiapoptosis,Angiogenesis,Gene Transcription Cell Cycle Progression,EGFR 在肿瘤细胞中,Survival (anti-apoptosis),PI3-K,STAT3,AKT,MEK,Gene transcription,MAPK,Proliferation/ maturation,Chemotherapy / radiotherapy resistance,Ang
5、iogenesis,Metastasis,pY,pY,RAS,RAF,SOS,GRB2,pY,G1,S,M,G2,实验肿瘤学中EGFR的作用,促进肿瘤细胞的体内外增殖促进肿瘤新生血管的生成促进肿瘤的远地转移保护肿瘤细胞不进入凋亡,Normal Cell,Cancerous Cell,Up Regulation,EGFR在恶性肿瘤中的表达,EGFR在恶性肿瘤中的表达,EGFR抑制剂,抗EGFR单克隆抗体：IMC-225、ABX-EGF等EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI） （小分子, 作用于COOH- 端 ATP 结合部位）,IMC-225单克隆抗体的作用机制,抑制受体酪氨酸激酶活性 将
6、细胞阻断在G1期 诱导某些肿瘤进入凋亡 抑制肿瘤血管生成 抑制某些肿瘤的远地转移 诱导免疫反应 抑制放-化疗后受损肿瘤细胞的恢复,IMC-225单克隆抗体临床前体外研究：,抑制上皮癌、前列腺癌、肝癌、直肠癌 的肿瘤生长；与毒素、药物或放射性核素结合后成为 靶向性生物制剂激活人体免疫效应细胞,EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI） （小分子, 作用于COOH- 端 ATP 结合部位）,Quinqzolines EGFR IC50 (nM) Development stageZD 1839 23 Phase IIIOSI-774 20 Phase IIICI-1033 2 Phase IEK
7、B-569 1.33 Preclinical PD 168393 0.7 Preclinical GW2016 9.2 Preclinical,EGFR-TKI,酪氨酸激酶抑制剂ZD1839和OSI-774,酪氨酸激酶抑制剂ZD1839,临床前研究显示: ZD1839特异性抑制EGFR酪氨酸激酶活性。 适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线用药。 2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌.,阻断信号转导途径，抑制了EGFR磷酸化作用，而有抑制肿瘤细胞增殖的作用具有抗血管生成和增加凋亡的作用与放疗和化疗联合应用有协同作用。,ZD1839 ( Iressa 易瑞沙),参考文献,The Epidermal Growth Factor Receptor: A New Target for Anticancer Therapy.Curr Probl Cancer 2002.26:109-164.Targeted therapies for cancer from tamoxifen to getinib (Iressa).Cancer 2004.4(1):411-416,Thank You！,
