1、考试时间和地点调整的通知,各位同学，考试时间调整为11月22日，周五下午1点半到三点 考试地点在阶一5 请大家互相转告！,第十六章 心血管系统药物,Drugs Affecting the Cardiovascular System,16.1绪论,包括心脏、动脉、静脉和毛细血管 死亡率之首 巨大的市场份额 药物作用靶点 神经系统靶点：受体 膜离子通道 酶,16.1.2 分类,抗心律失常药 Antiarrhythmic Drugs 抗心绞痛药 Antianginal Drugs 强心药物 Cardiotonic Agents 抗高血压药 Antihypertensive Drugs 血脂调节药 P
2、lasma Lipids Regulators 抗凝血药 Antithrombotic Drugs,16.1.2 分类,作用于受体的药物 受体激动剂强心 2激动剂降血压 受体拮抗剂降血压 神经节阻断药降血压 作用于离子通道的药物 Na+阻断剂抗心律失常 K+阻断剂抗心律失常 钙拮抗剂抗心律失常、降血压 作用于酶的药物 ACEI降血压 苯氧乙酸类降血脂 HMG-CoA还原酶抑制剂降血脂 其他 香豆素类抗凝药抗凝血,16.2 抗心律失常药,心肌具有自主节律性 膜电位异常导致的心律改变 快速型 房颤、心房扑动、室上性心动过速 室性心动过速（VT）、心室纤颤（VF） 缓慢型 窦性心动过缓、房室传导阻滞
3、 本节所述及均为快速型心律失常,16.2 抗心律失常药,16.2.2 抗心律失常药分类,类：钠通道阻断剂 类：肾上腺素受体阻断剂（简称受体阻断剂） 类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻断剂） 类：钙通道阻断剂（钙拮抗剂） 类、类和类统称为离子通道阻断剂（Ion Channel Blockers）,放在“抗心绞痛药”一节,16.2.2 抗心律失常药分类,离子通道阻断剂 钠离子通道阻断剂 钾离子通道阻断剂 钙离子通道阻断剂 -受体拮抗剂 洛尔, -olol,16.2.3.1 IA类抗心律失常药,普鲁卡因结构改造获得的抗心律失常药 提示局麻药的作用机理,普鲁卡因胺 procainamide P
4、363 下,普鲁卡因 procainamide P350 上,西苯唑啉 cibenzoline P364 上,奎尼丁 quindine,适度阻滞Na+通道（30%）延长0期 对KCa通道有一定阻滞延长2期和3期以及有效不应期 有抗胆碱作用和受体阻断作用扩张外周血管 四个手性中心 8R,9S抗心律失常 8S,9R抗疟疾,P362,喹核碱,喹啉,奎宁 quinine P105 中,16.2.3.2 IB类抗心律失常药,轻度抑制Na+内流 提高颤动阈值膜稳定剂 大多为利多卡因衍生物,利多卡因 lidocaine P364 中一,可以口服,稳定性更好,含有酰胺结构的，副作用更小,16.2.3.2 IB
5、类抗心律失常药,以吩噻嗪结构为母核 与扩张冠状动脉的氯吩嗪结构类似 兼有Ic类抗心律失常药物的作用,莫雷西嗪 moricizine P364下三,氯吩嗪 chloracyzine,16.2.3.3 IC类抗心律失常药,多含有苯甲酰胺结构 卡尼 -cainide,氟卡尼 flecainide P365下,普罗帕酮 Propafenone,室性心律失常一线用药 较强的Na+阻滞 减慢神经冲动的传导 具有首过效应 有饱和动力学特征 与CYP450需结合一段时间 大剂量使用将肝药酶“耗光” 需注意使用剂量 具有一个手性中心 S构型有受体阻断活性 R构型受体阻断活性弱,P365 中,16.2.4 钾通道
6、阻滞剂,抑制K+外流，延长2期时相,胺碘酮 amiodarone P366,乙酰卡尼 acecainide P367 上中,体内代谢N脱烷基，代谢产物活性更高 结构中含I，影响甲状腺功能,普鲁卡因胺的代谢产物,一点总结,芳香环插入质膜疏水层中，芳环上可以有取代，疏水性强，活性强,X,Y为氢键给体受体，与磷脂膜极性端结合,胺取代基可以不同,手性中心对活性有影响,16.3 抗心绞痛药,冠状动脉 供血不足,心肌暂时急 剧缺血缺氧,心肌细胞启 动无氧代谢,乳酸、丙酮酸、 K+堆积,心区绞痛,16.3 抗心绞痛药,NO供体药物 钙拮抗剂 受体阻断剂,16.3.2 NO供体药物,“内皮舒张因子” NO供体
7、在胞内依靠-SH释放NO巯基消耗过多产生耐药,16.3.2 NO供体药物,无臭微甜油状液体 受热震动爆炸 脂溶性好舌下给药 没有首过效应 起效快 易水解 2min起效，维持30min,延长碳链，口服吸收变差，作用时间延长,硝基数量与作用时间无关,硝酸甘油 Nirtoglycerin P36,亚硝酸异戊酯 amylnitrite,吸入给药，半分钟起效，维持1分钟,单硝异山梨酯 isosorbide mononitrate,几乎不受肝代谢影响 生物利用度100% 1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯 中国销量第一的心血管药物 用于冠心病治疗和心绞痛预防 硝酸异山梨酯的代谢产物,P370
8、 上,山梨醇,硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate,16.3.2 NO供体药物,吗多明无活性 经肝代谢形成中间体，在氢氧根作用下释放NO 无头痛、眩晕等不良反应,吗多明 molsidomine P370 下,16.3.3 钙拮抗剂,选择性阻滞Ca2+从胞外内流 降低心肌和血管平滑肌细胞内Ca2+浓度 心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛 心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降 减轻心脏负荷和减少心肌耗氧,16.3.3 钙拮抗剂,心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降,1,4二氢吡啶类 芳基烷胺类 苯并硫氮杂卓类 二苯基哌嗪类,硝苯地平 Nifedipine,第一代1,4二氢吡啶类（地平
9、,-dipine）钙拮抗剂 唯一一个对称的地平类药物 二氢吡啶结构对光不稳定，易氧化,硝苯地平的构象,n=0,1苯环与二氢吡啶环共平面，无活性 n=26苯环垂直于二氢吡啶环，活性随n递增,16.3.3 钙拮抗剂,第二代：作用时间长,第三代：临床用量最大,P372,氨氯地平的半衰期与结构,胺基质子化后携带正电荷 与细胞膜表面带负电荷的磷酸基团结合 更高的组织亲和力 类似血浆清除率下，更长的半衰期 t1/2=35h,二氢吡啶类构效关系,苯环邻位和间位吸电子取代活性好，对位取代活性降低,2,6位低级烷取代，大基团可提高活性,4位取代基越平越好，取代苯基环烷基甲基H,3,5羧酸酯为活性必须，两取代基不
10、同对活性有利。吸电子基对活性不理,二氢吡啶氧化为吡啶活性消失，还原为四氢吡啶活性减弱,16.3.3.2 芳基烷氨类,一个碱性中心连接两个不同的烷基结构 有一个手性中心 右旋钙拮抗活性高，用于心绞痛 左旋用于心动过速 (-)(+),维拉帕米 verapamil P374 下,16.3.3.2 芳基烷氨类,戈洛帕米 gallopamil P375 上一(-),依莫帕米 emopamil (-)(+),噻帕米 tiapamil P375 上二,盐酸地尔硫卓 diltiazem hydrochloride,高特异性钙拮抗剂 两个手性中心 d-cis 活性最强 d-cisdl-cisl-cisdl-tr
11、ans,地尔硫卓的代谢,O-脱甲基,酯水解,N-脱甲基,首过效应显著,16.3.3.3 二苯基哌嗪类,脑血管扩张作用更为明显 用于缺血性脑缺氧引起的脑损伤、代谢异常和脑水肿,桂利嗪 cinnarizine P377 上一,氟桂利嗪 flunarizine P377 上二,16.3.4 代谢调节剂,抑制心肌脂肪酸氧化 使心肌更多依靠葡萄糖氧化提供能量 降低氧消耗量 缓解心绞痛症状,雷诺嗪 ranolazine,曲美他嗪 trimetazidine,16.4 强心药,加强心肌收缩力正性心肌力药Inotropic agents 有正性心肌力作用 扩张外周血管 不加快心律 可口服 作用持久无耐药 安全
12、范围大 作用机制 抑制Na+-K+-ATP酶，“保存体力” 心脏1受体激动 提高cAMP水平 增加心肌纤维对Ca2+敏感度 分类 强心苷类 非强心苷类,16.4.1 强心苷类药物,强心苷是一类存在于洋地黄、黄花夹竹桃、万年青、蟾蜍体内的糖苷类化合物 此类动植物药用已有1500年 强心苷药用百余年 结构包括糖基和苷元 抑制Na+-K+-ATP酶，增加胞内Na+通过离子交换机制增加胞内Ca2+,16.4.1 强心苷类药物,苷元的结构,卡烯内酯,蟾二烯羧酸内酯,R4,植物来源,动物来源,AB环、CD环顺势稠合，BC环反式稠合,苷元为甾体基本骨架 立体化学与甾体激素不同 强心苷：cis-trans-c
13、is 性激素：trans-trans-trans 17位具有不饱和内酯环 动植物来源不同,17-不饱和内酯环为活性必须，异构化、氢化活性均下降,16.4.1 强心苷类药物,糖基结构 与苷元C3位相连 糖基之间以-1,4糖苷键相连 糖基个数对活性影响不大，但会影响药代动力学性质 糖基对活性贡献小，但糖基水解苷元3位-OH转化为-OH失活,洋地黄毒糖 -D-Dig P401上一,鼠李糖 -L-Rha P401上三,加拿大麻糖 -D-Cym P401上四,葡萄糖糖 -D-Glu P401上二,16.4.1 强心苷类药物构效关系,糖基个数对活性影响不大，但必须成苷 苷元立体构象对活性有影响 17不饱和
14、内酯是活性必须的，不饱和内酯可以用CN替换 苷元羟基 3 OH是活性必须的，转失活 14位OH无论向任何方向脱水均失活14位必须为一个sp3杂化C 苷元角甲基 10位角甲基氧化成-CH2OH或-CHO活性提高 10位脱甲基活性降低 苷元双键 5，6 16，17活性保留 8，9失活,16.4.2 磷酸二酯酶抑制剂,磷酸二酯酶III(phosphodiesterase PDE-III)水解cAMP cAMP是重要的第二信使，可以诱导开放Ca2+离子通道 抑制cAMP水解，开放Ca2+离子通道，促进心肌收缩 有致心律失常的副作用,16.4.2 磷酸二酯酶抑制剂,氨力农是第一个磷酸二酯酶抑制剂 肝损伤
15、、血小板减少等副作用 降低副作用 将伯胺改造为氰基 改善口服吸收 引入甲基增加亲脂性,氨力农 amrinone P403中一,米力农 milrinone,活性是氨力农的20倍 兼有血管扩张作用 仍有致心律失常风险 临床只做短期注射,P403 下,16.4.3 钙敏化剂,在不增加Ca2+离子流入的情况下增加心肌细胞对Ca2+的敏感度 调高心肌收缩,匹莫苯 pimobendan P404一 1994年上市，发现增加患者死亡几率,硫马唑 sulmazole P404二,伊索马唑 isomazole P404三,16.4.3 受体激动剂,受体激动1受体兴奋加快心律，调高心肌收缩力 多为多巴胺衍生物,多
16、巴酚丁胺 dobutamine P405上二 口服无效,多巴胺 dopamine P405上一 高剂量激动1受体,扎莫特罗 xamoterol P405下一 选择性1受体激动剂,16.5抗高血压药,WHO标准，健康成年人血压应在140/90mmHg以下 我国诊断标准 140/90mmHg轻度高血压 160/100mmHg中度高血压 180/110mmHg重度高血压 140/90mmHg单纯收缩期高血压 成人高血压发病率在20%以上,16.5抗高血压药,心输出 功率大,外周 阻力大,16.5抗高血压药,作用于RAAS系统的药物 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素受体抑制剂 作用于离子通道的药物
17、钙拮抗剂 钾离子通道开放剂 作用于自主神经系统的药物 作用于神经末稍的药物 作用于中枢神经系统的药物 作用于毛细小动脉的药物 神经节阻断药 肾上腺素能受体阻断剂,16.5.2 作用于RAAS系统的药物,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素II,缓激肽,前列腺素,外周血管收缩,外周血管扩张,失活,ACE,血管紧张素II受体,肾素,16.5.2.1 血管紧张素II转化酶抑制剂,替普罗肽teprotideEWPRPEIPP，口服无效 1971 羧肽酶A催化机制类似ACE 推测ACE活性口袋结构 1977 设计得到卡托普利 1981,羧肽酶抑制剂苄基苹果酸,卡托普利 captopril,第一个合成类
18、ACEI L-Pro参与的二肽 包含两个手性中心，SS构型为活性构象 固体稳定，溶液易反应 碱性溶液氧化，与Cys形成二硫键经肾清除 pH3.5时比较稳定 酰胺的水解反应 与ACE催化中心结合 巯基干咳、味觉消失,P379 上,16.5.2.1 血管紧张素II转化酶抑制剂,含巯基的ACEI -SH与Zn2+作用强，但有副作用 含羧基的ACEI 羧酸根与Zn2+结合相对弱，需要引入芳环 含磷酸基或磷酸酯基的ACEI,含羧基的ACEI,伊那普利 enalapril P380上二 第二代ACEI,喹那普利 quinapril P381上三 兼有降低胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白的活性,含羧基的ACE
19、I,赖诺普利 lisinopril P380下一 半衰期长，一日给药一次,雷米普利 ramipril P380下二 长效前药，经肝代谢产生活性,含磷酸基或磷酸酯基的ACEI,福辛普利 fosinopril P381 下二 经肝肾双通道代谢清除,16.5.2.1.3 ACEI的构效关系,Zn2+结合基团是活性必须的,D-Pro活性明显降低，L-Arg,L-Phe,L-His,L-Lys活性保持,-CH2-CH2-可替换为-CH=CH-，活性下降,羧基可用酯、酰胺、酮、磷酸等取代，但活性下降,四氢吡喃可以引入双键，3位疏水取代有利于活性,ACEI的研究进展,ACE和NEP双重抑制剂 心钠素有利尿和
20、扩血管作用 中性内肽酶(Neutral Endopeptidase,NEP)催化心钠素水解失活 NEP抑制后ACE活性代偿性调高 双靶点抑制剂,奥帕曲拉 Omapatrilat,ACEI的普遍问题,ACE是非特异性酶，不只参与AI向AII的转化咳嗽等副作用 AI向AII的转化不仅受到ACE催化，也受到糜蛋白酶、组织蛋白酶等催化耐药问题,16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂,AII与细胞膜表面AT1受体结合产生作用 AT1受体属于G蛋白偶联受体家族 拮抗AT1受体活性可以避免ACEI类药物普遍的问题,16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His
21、-Pro-Phe Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala Sar为Gly(Me) 口服无活性 作用时间短 有一定的激动作用,16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂,1,2,3,4,根据拮抗肽设计得到先导物,引入羧基提高活性,延长分子提高活性,改变连接基团提高稳定性,16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂,临床第一个AII受体抑制剂 四氮唑为酸性基团 代谢产物有更强活性,5,氯沙坦 losartan P383 中 生物电子等排体替换,16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂,二苯四氮唑类 二苯羧酸类 苯羧酸类,厄贝沙坦 irbesartan P384上一 二苯四
22、氮唑类,替米沙坦 telmisartan P384下二 二苯羧酸类,伊普罗沙坦 eprosartan P384下三 苯羧酸类,16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,模拟His6，可用其它杂环取代，咪唑活性最好,模拟Ile5，可用2-6个C的直链烷、烯、芳烃基团取代，正丙基和正丁基活性最好最好,模拟Tyr4和Asp1的酸性基团，酸性为活性必须，若三氮唑取代则需要苯环引入吸电子基,模拟Phe8末端，需形成氢键的小体积基团取代,对位取代、两苯环直接相连对活性有利,高电负性、疏水、小体积基团有利于活性,对位取代对活性不利,ACEI与
23、AII拮抗剂的对比,AII拮抗剂的优势 不抑制ACE，没有咳嗽等不良反应 没有ACEI类抑制剂的旁路代谢耐药问题 特异性拮抗AT1受体后，AII与AT2受体的结合调高，诱导NO释放，产生保护心血管的作用 ACEI的优势 能够增强缓激肽诱导NO和前列腺素释放的作用，保护心血管,16.5.2.3 其它药物,肾素抑制剂 醛固酮受体拮抗剂 醛固酮：排钾保钠，形成钠水潴留 依普利酮抑制醛固酮受体 降压作用强于氯沙坦,依普利酮 eplerenone,16.5.3作用于离子通道的药物,钙拮抗剂 钾离子通道开放剂 舒张血管平滑肌、抗高血压、抗心绞痛、心肌缺血保护、治疗外周血管阻塞等 抗哮喘对抗平滑肌过敏反应等
24、 米诺地尔是一类三取代胍结构 临床使用消旋体 代谢时发生N氧化，产物有活性,自学,16.5.4作用于自主神经系统的药物,作用于神经末稍的药物利舍平 中枢2激动剂可乐定 作用于毛细小动脉的药物 神经节阻断药 肾上腺素能受体阻断剂,16.5.4.2 作用于神经末稍的药物,去甲肾上腺素类似物 进入NE囊泡，替换掉真正的NE，使之耗竭,胍甲啶 guanethidine,胍乙啶 guanethidine P387 上一,利舍平 reserpine,印度萝芙木中提取的生物碱 干扰去甲肾上腺素的释放，导致神经递质耗竭，舒张血管平滑肌,3,5,10,17,18,20位六个手性碳 3-H易差向异构化失活 3,4
25、二去氢利舍平和3,4,5,6四去氢利舍平，进一步形成聚合物 酸性和碱性条件下酯水解,16.5.4.2中枢2激动剂,作用于延髓的中枢2受体，引起抑制性反应，降低血压,甲基多巴 Methyldopa P389下 邻二酚结构易氧化，形成吲哚醌 保存需避光加还原剂,可乐定 Clonidine P388上 同时作用于中枢咪唑啉受体IR 中枢镇静的副作用 停药后反跳,16.6 血脂调节药,血脂：胆固醇酯和甘油三酯为核心，外包胆固醇和磷脂 脂蛋白：脂类物质与血浆中蛋白质结合形成 血脂调节药的种类 降低TG和VLDL的药物 苯氧乙酸类 烟酸类 降低TC和LDL的药物 HMG-CoA还原酶抑制剂,16.6.2
26、苯氧乙酸类,过氧化物酶体增殖活化受体激动剂，诱导脂蛋白酶表达，促进CM和VLDL中TG的水解 降低TG20%50%，升高HDL-C10%35%，增强LDL对氧化的抵御能力 高甘油三酯血症一线药物 贝特类，*贝齐 -fibrate,氯贝丁酯 clofibrate P392上 贝特类先导物 有刺激性和恶臭，刺激消化道,16.6.2.2 苯氧乙酸类构效关系,羧酸或易水解的烷氧羰基为活性必须基团,芳香基团活性必须，增加苯环活性增加,位引入芳基或芳氧取代基活性增加，只有一个烷基取代也有活性,对位Cl取代非活性必须，主要作用为抗羟基化代谢，苯环2,5位和3,5位二取代活性增加，对位环烷基取代活性增加,硫取
27、代连接氧可提高活性,16.6.3 烟酸类,烟酸、维生素PP、尼克酸 大剂量使用抑制脂肪组织酯解 具有扩血管作用、潮红皮肤瘙痒、肝毒性等副作用 烟酸衍生物,烟酸 nicotinic acid,烟醇 nicotinly alcohol,肌醇 inositol,阿昔莫司 acipimox,拼合结构,氯烟贝特 ronifibrate P395 上三,依托贝特 etofibrate P395 上二,16.6.3 HMG-CoA还原酶抑制剂,TC中70%是内源合成的 羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA Reducatase)是胆固醇生物合成的限速酶 HMG-CoA还原酶抑制剂有一定的肝毒性,胆固醇生物
28、合成,AcCoA,AcAcCoA,HMG-CoA,甲羟戊酸 MVA,cholesterol,HMG-CoA还原酶,16.6.3 HMG-CoA还原酶抑制剂,美伐他汀 mevastatin P395下一,洛伐他汀 lovastatin P395下二,辛伐他汀 simvastatin P395下三,普伐他汀 pravastatin P395下四,橘青霉菌培养液中提取,致狗肠道形态改变,16.6.3 HMG-CoA还原酶抑制剂,氟伐他汀 fluvastatin P396上二 第一个全合成他汀类药物,西立伐他汀 ceriumvastatin P396中二 “超级他汀”活性是洛伐他汀的20-40倍 严重
29、的不良反应，与吉非贝齐合用横纹肌溶解,辛伐他汀 simvastatin,内酯结构无活性，体内水解成羟基酸产生活性前药 二甲基丁酸结构通过引入甲基减慢代谢，提高吸收 内酯环羟基易氧化形成二酮吡喃结构 母环双键位置对活性有影响,P396 下,16.6.3 HMG-CoA还原酶抑制剂,二甲基取代提高活性,羟基酸或作为其前体的内酯环是活性必须的,平面或近平面的四氢萘环是活性必须的，可以替换成苯茚,1位C手性对活性没有影响,3位引入羟基提高水溶性，改善细胞特异性,乙基连接活性最好，乙烯基也可,16.6.4 其他血脂调节药,胆固醇吸收抑制剂 作用于尼曼皮克C1样蛋白NPC1L1 靶点分布于空肠上皮细胞的细
30、胞膜上 对NPC1L1灭活小鼠无活性，而对正常小鼠有活性,依替米贝 ezetimibe P398 下,16.6.4 其他血脂调节药,阴离子交换树脂（胆酸螯合剂） 阻断胆酸的肝肠循环，增加胆固醇向胆酸转化 乙酰胆固醇乙酰转移酶(ACAT)抑制剂 ACAT催化游离胆固醇向胆固醇酯转化，促进胆固醇吸收，VLDL形成 微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂 可剂量依赖地减少TG，TC，LDL 胆固醇转移蛋白(CETP)抑制剂 CETP将胆固醇从HDL转运到VLDL、LDL中 多稀脂肪酸 抑制脂质在小肠中的吸收,本章重点,抗心率失常药有关离子通道阻断剂的分类，重点药奎尼丁、普罗帕酮 抗心绞痛药物分类，硝酸酯类药物
31、作用机制，重点药单硝酸异山梨酯。 钙拮抗剂的作用机制及分类，二氢吡啶类的构效关系，重点药硝苯地平、地尔硫卓 抗高血压药分类；ACEI 的作用机理，与酶的三个作用部位；重点药卡托普利、利舍平、可乐定 降血脂药物分类，苯氧乙酸类氯贝丁酯及构效关系，羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA)还原酶抑制剂构效关系，重点药辛伐他汀 强心药分类，强心苷类的结构特点，重点药 地高辛、米力农,关于考试,12月7日下午1点30 阶一1，阶二5 昆明植物所、化学所、成都有机所、过程所、兰州化学所的同学在阶二5 其他培养单位的同学在阶一1 考试题型 单选 填空 名词解释 简答 考试要求 英文会认不需要会写 结构式会认不需要会写 中文通用名要会写,关于复习的几点提醒,本章重点里出现的重点药物，有些是作为经典的药物设计案例，有些是药物本身重要，对于这些重点药物，尤其是课上介绍过的理化性质要注意总结和横向联系 课程中渗透的一些药物化学总论的内容。如：先导化合物的发现方法、先导物优化的方法等，要注意总结和横向联系 补充的进展不考,
