1、失眠的治疗,前 言,人一生中有三分之一的时间是在睡眠中度过，五天不睡眠人就会死去，可见睡眠是人的生理需要。睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的组成部分。据世界卫生组织调查，27%的人有睡眠问题。国际精神卫生组织主办的全球睡眠和健康计划于2001年发起了一项全球性的活动将每年的3月21日，即春季的第一天定为“世界睡眠日”。,什么是睡眠？,生存有两种状态：睡眠，觉醒。 睡眠是感官意识降低、自主活动丧失的一种生理状态。 睡眠是一种主动的大脑活动过程，并非被动状态或现象。 睡眠是一种周期性状态。,正常睡眠,睡眠结构,正常睡眠周期分5个时期两个时相 非快速眼动
2、睡眠(NREM)(或称慢波睡眠) 快速眼动睡眠(REM)(或称快波睡眠) 以NREM睡眠开始，通常整个晚上3-5个循环每个周期大约90-110分钟,睡眠结构,1期睡眠，占总睡眠时间约5% 处于半睡半醒之间 眼球活动缓慢 肌肉活动放缓 易被唤醒 2期睡眠，占总睡眠时间约50% 大脑活动减慢 呼吸均匀 眼动停止,睡眠结构,3、4期睡眠，占总睡眠时间约25% 对恢复体力起重要作用 肌肉活动消失 很难唤醒 5快速眼动睡眠，占总睡眠时间约20% 大脑对白天的经验进行整合 呼吸加快、变浅、不规则 眼球向各方向快速跳动，肢体肌肉暂时瘫痪,睡眠结构的重要性,睡眠的生理作用与稳定、完整的睡眠结构有关，因此任何形
3、式的睡眠障碍，只要影响睡眠结构，均可能影响机体的生理功能 临床最常见的睡眠障碍是各种形式的失眠、入睡障碍、醒转次数增加、早醒、浅睡眠等，均为睡眠结构稳定性与完整性产生影响,睡眠障碍,失 眠,定义：严格意义上说是指入睡或维持睡眠困难。临床通常指患者对睡眠时间和/或质量不满意并且影响白天社会功能的一种主观体验。,失眠的发病率(%),中国 45.4 曼彻斯特 32 安卡拉 32.9 长崎8.3 雅典 21.7 巴黎29.3 班加罗尔 20.2 圣地亚哥 39.5 柏林 29.0 西雅图 23.3 格罗宁根 34.0 所有城市 26.8 伊巴丹 14.5 美因兹 32,失眠的分类,根据病程分类： 一过
4、性或急性失眠：病程小于4周； 短期或亚急性失眠：病程大于4周小于6月； 长期或慢性失眠：病程大于6月。,失眠的分类,依据严重程度分类： 轻度失眠：偶尔发生，对生活质量影响小； 中度失眠：每晚发生，中度影响生活质量，伴有一定的症状（易激惹、焦虑、疲乏等）； 重度失眠：每晚发生，中度或严重影响生活质量，临床症状表现突出（易激惹、焦虑、疲乏等）。,失眠的分类,依据临床表现形式分类 入睡期失眠 睡眠维持期失眠 睡眠结束期失眠,失眠的特征,入睡困难 夜间易醒并且再次入睡困难 次日早醒 不能恢复体力的睡眠 睡眠质量不好,失眠的表现（1）,睡眠时间不足 入睡困难：超过30分钟 熟睡维持困难：易醒（2次/夜，
5、5min/次）、早醒 睡眠效率下降：浅睡眠为主，缺乏III期与IV期睡眠，无生长激素分泌峰值,失眠的表现（2）,白天有缺睡症状 晨起后无清晰感，不能恢复精力充沛 白天头昏、疲乏、无力或嗜睡 认知功能受损工作与学习能力下降记忆力下降注意力不能集中等,短暂失眠或短期失眠常见的原因是睡眠环境（如不熟悉或不适于睡觉的环境）或起居习惯的突然改变（如跨时区）或应激性生活事件。饮酒、吸烟或服用某些药物也可致短暂失眠。,短期失眠常见原因,长期失眠常见原因,长期失眠的常见原因有精神方面的失调、抑郁症、长期用药或饮酒。短期失眠可转变成长期失眠。,失眠增加了发生精神疾病的危险,0,2,4,6,8,10,12,14,
6、16,抑郁,焦虑,酗酒,滥用药物,失眠 (n = 240),无失眠(n = 739),Breslau et al., Biol Psychiatry, 1996,3.5年的发生率(%),抑郁患者大多有入睡困难与夜间多次觉醒,抑郁患者（HRSD评分为1或2）失眠的比率为93%,MccLL wv,et al.J Sleep Res.2000(9):43-48.,80,80,68,能够引起失眠的物质,抗胆碱能药 抗抑郁药 抗高血压药 抗肿瘤药 支气管扩张药 CNS兴奋药,处方药1,2 :,药物和精神活性物质的不恰当使用1-3 :,酒 咖啡因 尼古丁 平时营养药物,皮质类固醇 减充血药 利尿药 组织胺
7、2 受体阻断药,Ashton H. Sleep. 1994;175-211. Becker PM, et al. Postgrad Med. 1993;93:66-85. Brunton SA. Family Practice Recertification. 1992;14:149-168.,失眠的治疗,非药物治疗药物治疗,非药物治疗的方法,保持规律的作息时间1 营造安静的就寝环境1 避免床上看电视1 限制傍晚以后使用尼古丁咖啡因和酒1,2 适当的锻炼, 但不要在就寝前锻炼1,2 避免打瞌睡1,2 如果饥饿的话,就寝前可以少吃一些东西1,“睡眠卫生”,Brunton SA. Family P
8、ractice Recertification. 1992;14:149-170. Hauri PJ. Clin Chest Med. 1998;19:157-168.,非药物治疗的方法,行为干预,NHLBI Working Group on Insomnia. Am Fam Physician. 1999;59:3029-3038.,药物治疗的方法,非处方安眠药,Hauri PJ. Clin Chest Med. 1998;19:157-168. Wheatley D. Phytother Res 2001 Sep;15(6):549-51 Kava and valerian in the
9、treatment of stress-induced insomnia.,颉草会致多梦 (16%), 卡哇会致头晕 (12% ).,副反应:,药物治疗的方法,非处方安眠药 (cont),Hauri PJ. Clin Chest Med. 1998;19:157-168. NHLBI Working Group on Insomnia. Am Fam Physician. 1999;59:3029-3038. Siegrist C, et al. J Pineal Res. 2001;30:34-42.,药物治疗的方法,非处方安眠药,NHLBI Working Group on Insomni
10、a. Am Fam Physician. 1999;59:3029-3038.,有镇静作用的抗组胺药,中枢神经系统: 镇静 视物模糊 头晕 神经质 耳鸣 失眠 无精打采 震颤 共济失调,胃肠道: 食欲丧失 恶心 呕吐 上腹不适 便秘 腹泻,可能的不良反应,Brown NJ, Roberts LJ. In: Goodman 2001:645-667.,有镇静作用的抗组胺药,口干 呼吸道干燥 便秘 尿储留或尿频 排尿困难,抗胆碱能作用,Brown NJ, Roberts LJ. In: Goodman 2001:645-667.,有镇静作用的抗抑郁药,作为催眠常用非常小的剂量 在抑郁症的临床研究中
11、显示有催眠作用 但在非抑郁症病人中几乎没有催眠这方面的疗效研究,阿米替林 多塞平 米氮平 曲唑酮,Hauri PJ. Clin Chest Med. 1998;19:157-168. Elavil is a registered trademark of AstraZeneca Pharmaceuticals LP. Sinequan is a registered trademark of Pfizer Inc. Desyrel and Serzone are a registered trademarks of Bristol-Myers Squibb Company.,巴比妥类,在20世
12、纪初使用。主要特征包括： 有效，但打乱睡眠节律，不诱导生理性睡眠； 明确产生耐受性和依赖性； 过量时有严重不良反应甚至致死，使用酒精后尤甚； 目前禁用此药做为催眠剂。苯巴比妥异戊巴比妥司可巴比妥,苯二氮卓类,在20世纪60年代开始使用。主要特征有： 非选择性拮抗GABA-A复合受体，具有镇静、肌松和抗痉挛作用； 通过改变睡眠结构延长总体睡眠时间，缩短睡眠潜伏期 不良反应及并发症包括：日间困倦、认知和精神运动损害、失眠反弹及戒断综合征； 长期大量使用产生耐受性和依赖性。安定，舒乐安定，硝基安定等安定类药物,BZDs的药代学特点,口服吸收快、分布广，具脂溶性，可通过血脑屏障和胎盘屏障（对胎儿会带来
13、不利影响） 主要通过肝微粒体P450酶系代谢，多数BZDs有活性代谢物。 长期应用可产生药物蓄积。 BZDs品种繁多，基本化学结构、药理作用、代谢特点相似。 然而，每种药物的毫克效能、受体亲和性、脂溶性、代谢途径、半衰期等具有差异，临床应用须予考虑。,BZDs与其他药物间的相互作用,由于药物对肝药酶的影响，BZDs与其他药物和用须注意相互影响： （1）慎合用红霉素、伊曲康唑、酮康唑、地尔硫 卓及蛋白酶抑制剂等（抑制CYP3A4），增加 血药浓度。 （2）慎合用西米替丁、氟西汀、帕罗西汀、神经阻滞剂（抑制CYP2D6），增加各自血药浓度。 （3）卡马西平降低BDZs血药浓度（兴奋CYP）。 （4
14、）BZDs与酒合用，导致精神运动损害和过度镇静。,BZDs与其他药物间的相互作用,（5）BZDs与戒酒硫合用，增加镇静作用，降低BZDs清除率。 （6）BZDs与抗胆碱能药物合用，加重对认知功能的损害。 （7）高剂量氯氮平与长时效的BZDs合用可产生严重不良反应。,按时效（取决于半衰期的长短）BZDs的分类,（1）超短半衰期的BZDs：T 1/2短于5hr，不引起蓄积。适应症：麻醉前给药和催眠。代表药：三唑仑（海洛神，Triazolam），咪达唑仑（多美康，midazolam或Dormicam）。,不同半衰期的BZDs,（2）短和中半衰期的BZDs,T 1/2为524hr，母药有蓄积作用，其代
15、谢物无蓄积作用。适应症：治疗焦虑、失眠、戒酒、术前用药、癫痫持续状态。代表药：奥沙西泮（舒宁，Oxazepam）、劳拉西泮（Lorazepam,氯羟安定）、佳静安定（阿普唑仑）。,（3）长半衰期的BZDs,T 1/2长于24hr，母药及多代谢产物有蓄积作用。适应症：治疗焦虑、抗癫痫、治疗肌肉痉挛；心梗、室性心律不齐、心衰的辅助治疗。代表药：利眠宁（氯氮卓,chlodiazepoxide）普拉西泮（prazepam）氯硝安定（clonazepam）,BEDs的禁忌症：禁用：严重心血管疾病，肾病，药物过敏，青光眼，重症肌无力，药瘾，妊娠期的前3个月，与酒精及CNS抑制剂的合用。慎用：老年人，儿童，
16、分娩前及分娩中。,特殊人群用药：（1） 肝肾功能损害者，药物代谢减慢，排泄减缓，应小剂量应用。（2） 妊娠：BEDs可通过胎盘屏障，进入胎盘，作用于胎儿组织，可致唇裂，心房或室间隔缺损等。（3） 哺乳：BEDs少量由乳汁排出，可致婴儿昏睡，黄疸。（4） 癫痫：突然停药可发生癫痫。,BZDs的不良反应：（1） 呼吸抑制，血压下降，心率上升，心输出量可能减少。（2） CNS抑制：困倦，乏力，嗜睡，头晕，操作和认知功能受损。（3） 周围神经功能受损：口干，视物模糊。（4） 矛盾反应：BZDs引起?抑制现象：失眠，恶梦，心动过速，焦虑，恐惧，精神病性症状，癫痫发作。,BEDs的成瘾性：（1） BEDs
17、具有成瘾性，属IV类管制药，使用时需权衡利弊，突然停药，失眠会很快反跳。（2） 成瘾性的影响因素：1 高剂量，长期应用，2 本人或家族中有酒精依赖或酒精中毒者。3 其它镇静剂成瘾者。,BEDs戒断综合征 （症状可能发生在治疗剂量撤药时）（1） 症状表现：焦虑，激越，失眠，噩梦，意识混浊，精神性症状，厌食等，心动过速，心悸等，视物模糊，对声光敏感，感觉异常，肌肉抽搐等。（2） 预防：1 逐渐减少剂量或服药次数，渐停药2 交替用药，3 换用非BEDs的催眠药，4 强调非药物治疗。,BZDs的超量中毒：（1） 单一BZDs超量相对安全。（2） 注意混合药物超量，如BZDs与三环类药等。（3） GAB
18、A受体阻断剂氟吗西尼（Flumazenil 安易醒）可逆转BZDs的抑制作用（包括超量中毒昏迷及基础麻醉的镇静作用。）,非苯二氮卓类安眠葯,非苯二氮卓受体激动剂，包括唑吡坦（思诺思）、佐匹克隆、扎来普隆，由于此类药物较BZDs副作用少，已成为使用催眠药较好的选择。新一代非苯二氮卓类催眠药，不同于BZDs的药理作用是选择性的作用于BZ1型（BZ1或称1受体）受体，镇静催眠作用强，而副作用少。,佐匹克隆（Zopiclone),非苯二氮卓催眠药，服药2小时血浓度达到高峰。 对REM睡眠有影响，因此影响了睡眠周期。 维持睡眠时间8-9小时，对于频醒和早醒患者效果好，但是次日有短暂宿醉及口苦感。（未被F
19、DA批准) 对记忆功能有影响,扎来普隆（Zaleplon),非苯二氮卓类催眠药，服药1小时血药浓度达高峰。 血浆半衰期短，不能给患者足够的睡眠时间，次日残余效应轻微。 临床研究结果显示扎来普隆能缩短入睡时间，但还未表明能增加睡眠时间和减少清醒次数。 对记忆功能有损害，随剂量增加损害增加。 剂量增加会出现失眠反弹。,思诺思（唑吡坦）,咪唑吡啶类 酒石酸唑吡坦全球最多选用的非安定类安眠药 收录于美国食品药品管理局目录(FDA),思诺思的药代学特点,迅速从肠胃道吸收：Tmax=1.6小时 半衰期短：T1/2=2.5小时 代谢产物无活性 下列人群使用时注意 老年人：剂量减少(Cmax和Tmax增加，但无蓄积作用) 肾功能障碍：无需剂量调整 肝功能障碍：减量使用,思诺思作用机制,选择性作用于-氨基丁酸/苯二氮卓复合物上的1受体 1受体：催眠作用 2受体：肌肉松弛、抗焦虑、抗惊厥作用 3受体：作用至今不明，估计与肌肉松弛作用相关 使-氨基丁酸受体对-氨基丁酸位点A的亲和力得到增强 来自脑的兴奋性冲动得以抑制 导入睡眠,结论 (2),无次日残余效应 无记忆功能影响 无失眠反跳现象 无耐受现象 与中枢抑制药物合用时有可能的相加作用 副反应少见,
