1、双相情感障碍诊疗中应关注 的几个问题,医学百事通,概 述,双相情感障碍（bipolar disorder),是一种高患病率的慢性复发性精神疾病，具有临床现象复杂，共病现象多，自杀风险大，病死率高等独特的临床特征。若误诊和不恰当的治疗将导致不良后果，严重影响预后，增加社会负担，故应引起高度重视。,共同问题（一）,较高发病率和死亡率 具明显的复发性和终身患病的特点 症状广泛，可以在完全躁狂发作和完全抑郁发作中过渡 自杀的危险性增加 酒精和精神活性物质所致精神障碍的危险性增加 个人、经济和社会的负担增加,共同问题（二）,70%的双相患者以抑郁为首发 重性抑郁发作的患者中，约有30实为双相障碍而未被诊
2、断 双相抑郁与单项抑郁相比有几个显著特点 情绪更不稳定 运动迟缓更明显 有“不典型的”症状，如食欲增加、睡眠增加等 15的双相障碍患者发生自杀；危险性高于任何其他类型精神病或躯体疾病,Baldessarini et al 2003; Bowden 2001; Hantouche 1998; Jamison 2000,共同问题（三）,双相I型的终身患病率0.3%-1.6%双相谱性障碍的患病率更高为3.7% 发病高峰在15-24 岁，但通常在 5-10年后才有正确的诊断 1/3的患者尝试过自杀，最终有10%-20%的患者死于自杀 心血管疾病和癌症的发生率增加 疾病负担增加，美国1991年该病的相关
3、总支出为450.2亿美元,一、关于诊断和鉴别诊断,1.诊出率低：1).BPD首发年龄多在1520岁，而确诊在2530岁，诊断延误10年左右；2).平均发作三次或三名精神科医生才能明确诊断；,目前存在的主要问题,目前存在的主要问题,2.误诊率高：69-80%的BPD患者确诊前被误诊为其它精神病，如单相抑郁、精神分裂症、焦虑症和其它情感障碍（儿童的ADHD、品行障碍、物质滥用伴发的情感障碍），其中主要是被误诊为单相抑郁。临床上有5070%的单相抑郁实为双相抑郁,难于识别的原因,与其它疾病的症状有重叠，如：精神分裂症和单相抑郁 与焦虑障碍、饮食障碍和精神物质所致的精神障碍的某些症状相似 认知功能障碍
4、影响自知力和对于躁狂症状的识别能力 病耻感，尤其在儿童和青春期 轻躁狂是比较难以识别的 忽略抑郁患者既往史中是否存在轻躁狂发作问题,Evans DL. J Clin Psychiatry. 2000;61(suppl 13):26-31.,误诊原因分析,1、对BPD诊断概念和诊断标准认识上的差异不仅造成流行学资料差异巨大，同样也是低诊出率和高误诊率的原因之一.如：DSM-3中的UPD的终生患病率男性为512%、女性为1025%、 BPD为1.32.6%；而另有报道在精神病人中UPD：BPD=10：1，两者相差悬殊.Szadoczky,Angst：BPD终生患病率为5.1%7.8%.Akiska
5、l：UPD：BPD=1：1.,2、首次发作为抑郁的，极易被误诊：BPD患者以抑郁发作起病者人数十倍于以躁 狂发作起病者.,3、对轻躁狂或躁狂发作认识不足，甚至误认为正常境遇性心境变化（包括医者和患者），故BP-2型障碍诊断的关键在于对躁狂发作的正确认识.要充分认识躁狂发作连续谱：心境正常情感旺盛气质境遇性情感高涨躁狂发作。,4、DSM-4诊断标准中，对轻躁狂诊断过严，规定需满足症状标准至少持续4天，实际上轻躁狂持续时间多为1-3天.,医学百事通，在线医生咨询,5、对各种抗抑郁治疗所致的转相性躁狂归属不明，对自然转相和治疗性转相两者临床特征方面的差异鉴别困难.ICD-10、DSM-4对此诊断归属
6、缺乏明确规定，有学者建议应将治疗所致的转相性躁狂划归为双相.,6、躁狂或轻躁狂发作常被与之共患的其它精神障碍， 如焦虑、分裂样症状、儿童行为障碍等所掩盖，造成双相抑郁误诊.,如何防止双相抑郁误诊,(一)、重视双相抑郁的症状特征(二)、重视双相抑郁的病史特征(三)、提高对躁狂发作的认识,(一)、具有以下症状特征的抑郁发作应高度警惕为双相抑郁：25岁以前的早年发病者。年龄愈早，首发的抑郁是双相抑郁障碍的可能性愈大，高峰在1519岁.显著的心境不稳定、波动性大，如抑郁、焦虑、欣快、烦躁不安、紧张、 激越、易激惹、冲动、愤怒 、甚至狂暴等短暂发作（持续12天），多预示为双相抑郁.,医学百事通，网络会诊
7、：,抑郁发作伴不典型特征，如食欲亢进、体重增加、睡眠过多、伴精神病性特征. 抑郁障碍频繁发作，一年内发作4次或4次以上。如发病急骤、频繁、缓解快，往往提示为双相抑郁.,(二)、具有以下病史特征的抑郁发作往往是双相抑郁：有抗抑郁剂所致躁狂史.有双相障碍家族史，特别是躁狂发作家族史，是双相抑郁的重要因素.,病前具有情感旺盛或循环气质的抑郁患者，又易于自然转躁或治疗性转躁的抑郁发作，应视为双相抑郁. 产后抑郁、季节性抑郁. 边缘人格障碍与双相障碍关系密切。双相患者与边缘人格障碍共患率是单相患者的8倍；全部边缘性人格障碍者中，有44%曾患有BP-1型或BP-2型障碍，如将抗抑郁药所致轻躁狂考虑在内，则
8、上升至69%.,抑郁患者凡具备以下情况的一项，可诊为双相抑郁： 双相障碍阳性家族史； 病前为情感旺盛性气质； 抗抑郁剂所至转躁； 环性心境障碍； 轻躁狂发作； 躁狂发作. 即具有由弱到强的连续双相谱系障碍中任何一项者.,(三)、提高对轻躁狂发作的认识： 轻躁狂只要持续23天，就对双相抑郁具有诊断价值； 具有三项或三项以上轻躁狂症状的混合状态、70%为双相2型抑郁；抗抑郁剂恶化病情而心境稳定剂治疗有效的抑郁、Akiskal建议将其归入双相谱系障碍； 心境恶劣性躁狂易被误诊为激越性抑郁. 因为此类躁狂常在抑郁相中，间插或交替出现烦躁、焦虑、易激惹、冲动、自控力下降、缺乏理智、活动性增高、思维活跃等
9、症状。,二、关于治疗,维持期,治疗目标,症状缓解,全面恢复社会心理功能,保持功能和防止复发,目 标,治 疗 周 期,急性躁狂,急性抑郁,急性期治疗,APA 指南:躁狂/混合发作,推荐使用非典型抗精神病药来代替典型抗精神病药,二线,一线,单药治疗 锂盐或 丙戊酸钠或 抗精神病药,联合用药 锂盐或丙戊酸钠 抗精神病药,轻度,重度,联合用药 锂盐或丙戊酸钠 抗精神病药,无疗效,联合用药 锂盐 抗抑郁药2,1推荐拉莫三嗪单药治疗是基于中等信度的临床证据. 2推荐锂盐和抗抑郁药合并治疗是基于个体情况,不推荐单一使用抗抑郁药物,APA 指南: 抑郁发作,二线,一线,重度,伴精神病性症状,联合用药 联用 抗
10、精神病药,轻度,或 拉莫三嗪1,单药治疗 锂盐,由于双相情感障碍是一种以循环方式反复发作的慢性疾病，所以，治疗目标是及时缓解急性期症状，坚持长期治疗，防止复发.,维持治疗,公众和患者教育,单一使用锂盐或丙戊酸钠 对新发患者应持续用药 对持续的精神病性症状，应维持抗精神病药的使用,联合治疗2 加用第二种维持治疗药物 或 非典型抗精神病药 或 抗抑郁药,1该推荐基于个体情况.2合并治疗推荐基于中等信度的临床证据,APA 指南: 维持治疗,阴性症状和情感症状的发作,考虑使用非典型抗精神病药1,医学百事通，马崔教授,常用于维持治疗的药物,锂盐 有着广泛的经验，但在长期使用中会有以下问题：依从性差，快速
11、停药导致的急性复发，及在认知方面的副反应 拉莫三嗪 在美国，被批准可以在双相障碍中预防躁狂和抑郁发作。正确的增加剂量可以防止皮疹的发生 卡马西平在预防治疗中是二线用药,常用于维持治疗的药物,丙戊酸钠 对于近期有躁狂和轻躁狂的患者，丙戊酸钠可以比安慰剂更有效的预防复发和情感障碍的发作Bowden et al, 2000; Gyulai et al, 2003 非典型抗精神病药非典型药物在双相障碍长期维持治疗的有效性尚在研究之中,维持治疗的原则是充分的疗程和充分的剂量； 维持治疗的时间尚无定论，多次反复发作者应不少于23年； 维持治疗期的药物及其剂量应适当调整，病情稳定后先谨慎地减去非心境稳定剂，
12、或适当减量， 但接近治疗剂量较明显低于治疗剂量防复发效果好. 至今，大多数维持治疗研究证实，锂盐是维持治疗，防止复发证据最充分的药物.它可防止2/3的双相情感障碍患者复发，自杀率降低8倍.,对于双相情感障碍的治疗，无论何种类型，均应首先选用心境稳定剂作为基础药物治疗，这是由心境稳定剂具备的特点所决定的：对躁狂和抑郁发作均具有治疗作用；不会引起躁狂和抑郁转相；防止频繁发作；预防复发，降低复发率和自杀率；某些心境稳定剂对混合型和循环发作型疗效好，如丙戊酸盐.,心境稳定剂的应用,未把心境稳定剂作为基础性治疗药物，仍停滞在只单一用抗抑郁剂治疗双相抑郁，只单一用神经阻滞剂治疗躁狂的水平上。此做法的弊病是
13、： 导致临床相转相； 诱导快速循环发作； 频繁转相或快速循环持续存在使疾病变成难治，自杀率升高，社会功能受损加重，医疗资源消耗明显增大.,目前心境稳定剂应用中存在的问题,第一代：锂盐（Lithium salt)丙戊酸盐（Sod valproate)卡马西平（Carbamazepine)第二代：拉莫三嗪（Lamotrigine）加巴喷丁（Gabapentin）托吡酯（Topiramate）,公认的心境稳定剂,苯二氮卓类药物；非典型（第二代）抗精神病药：氯氮平、利培酮、奥氮平和奎硫平.,具有某些心境稳定剂特征的药物,心境稳定剂的评估 有效性和耐受性,广义的有效性 躁狂症状 抑郁发作 预防复发 快速
14、起效 单一用药或联合用药 可以用于相似的情况,耐受性 没有临床上相关的副反应 不会产生新的问题，如: 治疗到导致的抑郁 循环相的加速 功能损害 过度的体重增加,药物 锂剂 双丙戊酸钠 拉莫三嗪,耐受性 震颤,体重增加，认知障碍， 多饮, 多尿症 震颤, 体重增加, 镇静,头发脱落 耐受性一般较好,头痛,Chen Wong et al 2001,常用心境稳定剂的耐受性 /毒性,毒性 治疗窗口小, 不可逆性中枢神经系统损害，致畸性，甲状腺、胃肠道和肾功能问题 致畸性,胃肠道问题， 肝脏损害, 出血性胰腺炎 有严重过敏反应的危险性,非典型抗精神病药物 的应用,利培酮对双相障碍的治疗,利培酮治疗双相躁
15、狂的机理,利培酮治疗双相躁狂的作用机理不明，但它对双相躁狂的临床疗效可能与5-HT、NA、和DA的联合作用有关。 对躁狂的疗效过去认为，利培酮主要是通过阻断DA受体而起作用，现在认为是利培酮还通过阻断NA的a2和5-HT2A受体受体而起作用。 对情感和焦虑症状的治疗，主要是通过调节NA和5-HT的功能来实现。 可见，利培酮通过对不同类型受体的作用、通过增强位于特别脑区与控制情绪有关的NA和5-HT神经元的功能而发挥控制一系列症状的作用。,利培酮的药理作用与临床症状的关系,拮抗D2受体: 改善夸大、兴奋等躁狂症状及幻觉、妄想等精神病性症状,拮抗2受体: 改善抑郁症状,拮抗5-HT2a受体: 改善
16、焦虑和抑郁症状,利培酮的药理作用与临床症状的关系,5-HT功能增强焦虑和抑郁症状改善 NA功能增强 抑郁症状改善 DA功能下降 躁狂症状改善,临床试验 （一）,利培酮迅速控制BP1患者的躁狂症状（3周双盲安慰剂对照试验）-Hirschfeld et al 利培酮剂量1-6mg/日，平均4.10.1mg,*,*,*,LOCF分析; *p0.001 利培酮 vs 安慰剂 基线平均YMRS评分 = 29; 利培酮终点时平均YMRS评分 = 18 YMRS = 杨氏躁狂评定量表,*,基线 第3天 第1周 第2周 第3周,与基线比YMRS总分的平均改变,0 2 4 6 8 10 12,利培酮（N=134
17、） 安慰剂（N=125）,Hirschfeld RM, et al.Am J psychiatry 2004;161:1-9,利培酮治疗BP1患者有效率显著高于安慰剂(YMRS总减分率50%为有效）,第3天 第1周 第2周 第3周,35*,41*,43*,45 40 35 30 25 20 15 10 5 0,患者有效率 (%),与基线比YMRS评分改善50% LOCF分析; *p0.01 利培酮 vs 安慰剂,时间,13,利培酮（N=134）,安慰剂（N=125）,Hirschfeld RM, et al.Am J psychiatry 2004;161:1-9,利培酮治疗BP1患者缓解率显
18、著高于安慰剂(YMRS评分12分为缓解）,利培酮（N=134）,安慰剂（N=125）,患者缓解率 (%),20%,38%,LOCF分析：P=0.007 维思通 vs 安慰剂,Hirschfeld RM, et al.Am J psychiatry 2004;161:1-9,维思通平均剂量4.1mg/d,基线 第3天 第1周 第2周 第3周,利培酮改善BP1患者的总体功能 （GAS评定量表）,*,*,*,时间,与基线比GAS评分改变,14 12 10 8 6 4 2 0,LOCF分析; *p0.001, 维思通vs安慰剂,维思通组（N=134） 安慰剂组（N=125）,维思通平均剂量4.1mg/
19、d,GAS = 总体评价量表,Hirschfeld RM, et al.Am J psychiatry 2004;161:1-9,临床试验 （二）,利培酮、氟哌啶醇和安慰剂对BP1型急性躁狂发作患者12周的开放性、双盲对照试验设计 -Eerdekens et al,脱落,脱落,脱落,利培酮 (n=154) 2mg起始 (16mg/d),氟哌啶醇 (n=144) 4mg起始 (212mg/d),安慰剂 (n=140),继续服用利培酮 (n=90),继续服用氟哌啶醇 (n=64),换成利培酮 (n=73),开放研究利培酮 (n=146),3周,9 周,Eerdekens M, et al. WPA
20、 2003 (RIS-INT-69),前三周有效率比较(YMRS总分减分率50%为有效）,与基线YMRS评分改善 50% LOCF分析. *p0.05; *p0.01 vs 安慰剂,Eerdekens M, et al. WPA 2003 (RIS-INT-69),临床试验 （三）,利培酮可迅速控制严重患者的躁狂症状（YMRS总分）-Khannaet al. 利培酮剂量4天内快速增至5-6mg/d，平均剂量5.6mg/d,*,*,*,基线 第3天 第1周 第2周 第3周,时间,利培酮安慰剂= 12.2分,0 5 10 15 20 25,YMRS平均减分,利培酮（N=146）,安慰剂（N=144
21、）,LOCF 分析; *p0.01; *p0.001 vs 安慰剂 基线时平均YMRS评分 = 37; 终点时利培酮平均YMRS评分 = 15 YMRS = 杨氏躁狂评定量表,Khanna S, et al. WPA, Vienna, Austria, June 1922, 2003,利培酮对严重躁狂患者的有效率明显高于安慰剂(YMRS总减分率50%为有效）,患者有效率 (%),73%,36%,P0.001 维思通 vs 安慰剂,利培酮（N=146）,安慰剂（N=144）,Khanna S, et al. WPA, Vienna, Austria, June 1922, 2003,利培酮对严重
22、躁狂患者的缓解率明显高于安慰剂(YMRS总分 8分为缓解）,患者缓解率 (%),利培酮（N=146）,安慰剂（N=144）,41.7%,12.5%,Khanna S, et al. WPA, Vienna, Austria, June 1922, 2003,双相躁狂患者单一用药与安慰剂对照试验 （非典型抗精神病药的抗躁狂作用）,临床试验 （四）,利培酮、氟哌啶醇和安慰剂联合心境稳定剂对改善躁狂症状的双盲对照试验(利培酮剂量1-6mg/d,平均3.8mg/d,氟哌啶醇剂量2-12mg/d )-Sachs GS et al 利培酮和氟哌啶醇合并心境稳定剂有效控制躁狂症状.,Ris+MS（N=52）
23、 Hal+MS（N=53） Pla+MS（N=50）,P=0.031,P值: Ris+MS vs Pla+MS,P=0.022,P=0.009,Sach, et al.Am J psychiatry 2002;159:1146-1154,YMRS总分,基线,第1周,第2周,第3周,利培酮、氟哌啶醇和安慰剂合并心境稳定剂能改善BP1患者的认知和睡眠障碍（HAM-D),认知损害,睡眠障碍,HAMD分量表减分,Ris+MS（N=52） Hal+MS（N=53） Pla+MS（N=50）,*,*,*,P0.05 vs Pla+MS,Sach, et al.Am J psychiatry 2002;15
24、9:1146-1154,临床试验 （五）,YMRS评分*,HAMD评分*,*P0.001*P0.005 2周后与基线比,Vieta; et al Physicians Postgraduate Press 2003,利培酮联用托吡酯能改善对锂盐、丙戊酸钠和卡马西平疗效差或不耐受的BP1患者的躁狂和抑郁症状,利培酮6个月治疗能显著改善躁狂和抑郁症状 利培酮平均剂量4.2mg/d-Vieta et al 2004,躁狂,抑郁,30 25 20 15 10 5 0 5 10 15,基线 第4周 第24周,情感正常,Vieta E, et al. Hum Psychopharmacol. 2004;1
25、9:415,YMRS 评分,HAM-D 评分,时间,与基线比每次访谈 p0.0001 YMRS = 杨氏躁狂评定量表 HAM-D = 汉密尔顿抑郁评定量表,临床试验 （六）,利培酮和氟哌啶醇12周治疗对改善躁狂症状的双盲对照试验 利培酮平均剂量4.1mg/d,氟哌啶醇7.4mg/d 有效率分别为67%和64%,1 2 3 4 6 8 10 12,时间(周),0 5 10 15 20 25,LOCF分析. YMRS评分: 基线= 31; 终点(利培酮) = 11.5,基线,Eerdekens M, et al. WPA, 2003 (RIS-INT-69),YMRS平均减分,利培酮（N=154)
26、 氟哌啶醇（N144）,临床试验 （七）,利培酮和氟哌啶醇加心境稳定剂对BP1患者长程治疗的开放性双盲对照试验-Sachs GS et al.2002,患者完成3周利培酮或氟哌啶醇加心境稳定剂的双盲安慰剂对照试验以后，进入10周的开放性延长试验。 进入试验的83名患者接受开放的利培酮加心境稳定剂治疗。 48名（65%）患者完成了10周的治疗。 利培酮平均剂量3.1mg/d。 根据三套不同的缓解标准评定缓解率。 治疗终点，三分之一的患者获得缓解。 结果显示，利培酮对BP1患者的长期治疗有效；症状快速持续改善；许多患者获得缓解。,利培酮和氟哌啶醇加心境稳定剂对缓解期患者开放性双盲对照试验,YMRS
27、12,YMRS8,YMRS8 HAMD 7,N=83,N=48,患者比例%,利培酮平均3.1mg/d,Sach GS; et al Am J Psychiatry 2002;159:1146-54,临床试验 （八）,利培酮能增强对难治性抑郁的疗效,Rapaport et al 2003,基线 14 28 42,西酞普兰: 无反应的病人 西酞普兰: 所有病人 利培酮 + 西酞普兰,MADRS平均评分,终点 4 7 14 28 终点,时间 (天),37,32,27,22,17,12,7,小 结,双相情感障碍的诊出率低、误诊率高，临床上应重视其症状与病史特征和躁狂状态的识别，以提高诊断水平。 双相情感障碍的治疗应以心境稳定剂为基础，视临床相的不同可联用抗精神病药或抗抑郁剂。 非典型抗精神病药具有某些心境稳定剂的特征，在双相情感障碍的治疗中有重要意义。但在长期维持治疗中的有效性有待进一步研究证实 。 维思通可有效控制并缓解双相情感障碍躁狂发作，起效快速，不易导致躁狂转相，还可改善患者的社会功能。 维思通对双相抑郁的治疗有增效作用。,谢 谢,
