1、心脏手术和肺动脉高压,王伟鹏,先天性心脏病 肺血管阻力与手术后死亡率的关系,病种 PVR dynes.s.cm5 死亡率 室间隔缺损 800 32 % 房间隔缺损 640 50 %,肺高压和心脏移植,肺高压和肺血管阻力升高的程度和可逆性成分与移植早期死亡率、预后密切相关，对受体术前预存的肺高压的可逆性的评价直接关系到病人手术方式的选择和病人的预后 Hosepud JD, Bennett LE Keck BM, et alHeart and lung transplantation:Seventeenth official report 2000.J Heart Lung transplant
2、2000;19:909-31,正常肺循环的特点,肺循环：高流量、高容量、低阻力细血管前肺动脉：壁薄易伸展、富有弹性负荷增加肺血容量增加（ 3倍）PVR不增加欧姆定律MPAP = MPVP + RP * QPMPAP : 肺动脉平均压RP ： 肺循环阻力QP ： 肺血流量MPVP ： 肺静脉平均压,正常肺循环的特点,mPAP = mPVP + RP x QPRP = (mPAP - mPVP) / QP = 8 x 血粘度 x 血管长度 / x 血管半径4pVR = ( mPAP LAP ) / CO（肺动脉流量）*当心内有分流时，CO不=肺动脉流量心导管正常值PAP 22 / 11 ( 15
3、mmHg )PVR 90 120 dyne.s.cm- 5,心脏外科常见的引起肺高压的原因,肺静脉压升高： 任何原因的左心衰肺血管阻力增高： 血粘度改变 血管数目减少血管壁增厚、内径变小肺血流增加： 左向右分流的先心,肺动脉高压,肺静脉压,PCWP ,PVR,血黏度,肺血管口径,肺血管数量,肺水渗出、顺应性,肺泡低氧、肺血管收缩,肺血流,RV后负荷,RV舒张末压,左心衰,右冠脉血流,右室心肌缺血,RV EF,LVCO,左向右分流先心,肺疾病、慢性缺氧,室间隔移位,左室顺应性,肺动脉压升高形成机制,肺高压时肺血管受体 及血管内膜细胞释放的改变,肺血管肾上腺素受体 1 受体增加2 受体减少血管内皮
4、源性舒张因子合成减少,敏感性减低一氧化氮前列环素（PGI2) 血管内皮源性收缩因子合成增加，清除能力低下内皮素1 血管紧张素II血栓素A2 超氧阴离子,肺高压时肺血管的病理重构过程,肺静脉高压性肺血管损害* 肺静脉动脉化：中层肥厚、内膜增生、管腔变小* 肺淋巴管扩张* 肺间质纤维化及含铁雪黄素沉着 致丛性肺动脉损害* I 级：小动脉肌层肥厚* II 级：肌层肥厚、细胞性内膜增生* III 级：内膜纤维性增生、板层样改变（洋葱皮样）* IV 级：丛样变形成，肌型动脉分支扩张，形成囊腔，其间细胞增生* V 级：小动脉内膜和中层纤维化，管腔断裂，含血黄素沉着* VI 级：伴类纤维素坏死的急性动脉炎,
5、肺高压时肺血管改变 血管内膜纤维化、纤维样坏死,致众性动静脉血管改变(重塑)：肌型肺动静脉中层肥厚血管内膜细胞增生向心性板层样纤维化导致动静脉管腔狭窄或堵塞细胞间质水肿含铁血红素沉着胶原增多淋巴回流受阻,肺血管重塑示意图,肺高压的诊断标准,WHO肺高压标准：静息状态下，肺动脉平均动脉压 25mmHg活动状态时，肺动脉平均动脉压 30mmHg心导管正常值PAP 22/11(15mmHg) 正常SPAP 4050mmHg 轻度增高5080mmHg 中度增高80100mmHg以上 重度增高PVR 90120 dyne.s.cm- 5 正常300 dyne.s.cm- 5 重度肺高压,体外循环引起和加
6、重 肺循环损伤的机制,体外循环中血液与异物表面直接接触而引发机体的一系列炎性反应，造成各种蛋白酶和炎性介质的释放，而这些介质又对缺血再灌注损伤起着非常重要的作用，可引起、加重肺的损伤。* 体外循环引发的全身炎症反应* 体外循环状态下的低灌流状态* 主动脉阻断期间肺的隔离* 缺血再灌注损伤* 鱼精蛋白反应,肺动脉高压严重程度的评估,肺动脉压：舒张压越高肺血管阻力越大；肺/体血流比值： 3 时，无明显肺血管阻力升高；肺/体动脉血氧饱和度：肺SaO2能较好反映肺血流和PVR吸氧反应：吸纯氧可部分减少PVR缺氧性肺血管收缩是参与先天性心脏病PVR增加的因素吸氧后PVR下降达20%或500dynes.s
7、.cm5以上，反映肺血管病变尚未固定对血管扩张药物的反应：血管扩张药物能使PVR下降，提示肺血管重构中还有可逆成分存在肺活检：估计肺血管病变的性质和程度，为执行心脏手术治疗的可行性提供依据,正确评估肺高压及肺血管病变,肺高压意义：反应了小动脉的重构导致的血管壁僵硬、血管扩张反应的下降。 评估目的：由于内皮功能紊乱造成结构改变，导致的肺高压为固定的、不可逆的改变。评估是对于肺高 压中可逆和不可逆的两种成分比重的判断。 常用方法：用一系列肺血管扩张药物治疗后，进行重复、动态地肺循环参数测定来识别肺高压中可逆和不可逆的两种成分的比重。,心脏移植前评价肺高压的意义,* 移植的心脏希望肺循环阻力足够地低
8、，以使供体的正常右室可以适应受体的肺循环。 * 供体的正常右室不能承受严重肺高压所需的额外工作量的急剧增加，以致发生急性右心衰。 * 高压可逆程度差的受体，移植后死亡率大约为无肺高压受体的4倍，即使是对血管扩张药反应良好的肺高压受体，其移植后死亡率仍然比无肺高压受体高。,肺动脉压及阻力 是终末期心衰受体能否接受心脏移植的内在标准,肺动脉收缩压低于50mmHg 、肺动脉舒张压低于25mmHg是可以施行心脏移植手术的临界值；静息状态下的肺血管阻力 6WU，或最大血管扩张时，肺血管阻力 3 WU 时尚可施行心脏移植；跨肺梯度超过15mmHg与原位心脏移植后6个月，12个月的 死亡率相关。尽管积极有效
9、的围手术期处理，右心功能不全所占心脏移植并发症的50%，心脏移植后早期死亡率的19%。,常用的判断肺高压可逆性的方法,心导管正常值PAP 22/11(15mmHg) 正常SPAP 4050mmHg 轻度增高5080mmHg 中度增高80100mmHg以上 重度增高PVR 90120 dyne.s.cm- 5 正常300 dyne.s.cm- 5 重度肺高压判断肺高压可逆性方法吸氧试验 药物试验 肺组织活检,吸氧和药物试验,用于此目的血管扩张药物有硝普钠、腺苷、酚妥拉明、前列腺素E1、前列环素和一氧化氮（NO） 经过扩血管药物调节“vasodilator conditioning” 长时间的，一
10、个又一个相继使用的正性肌力药（多巴酚丁胺或米力农）和血管扩张药的积极处理顺序（aggressive sequence）的调理，让肺血管达到最大扩张状态，使原本认为不可逆的固定的肺高压转变为可逆的、有反应的肺高压类型，给此类病人的心脏移植带来可能。 这些积极处理措施需持续到手术日，即使如此，其围术期仍有发生急性肺高压右心衰的高风险，在移植后还需密切管理。,肺 组 织 活 检,肌型肺动脉中层肥厚、细胞型内膜增生及轻度内膜纤维化是可逆性病变，术后患者有恢复的可能； 类纤维素坏死、动脉炎扩张性及丛样病变是不可逆病变，即使手术本身成功，术后肺血管病变的肺高压仍继续恶化。 一旦： * 肺动脉收缩压/体动脉
11、收缩压比值1.0肺血管阻力/体血管阻力比值1.0或肺血管阻力1500 dyne.s.cm-5，* 吸氧及药物试验都不能使原始测定数值有所下降但下降数值不大，而致手术指针难以确定时可进行肺活组织检查来决定手术与否。,我院的124例心脏移植病人中有22例,曾被认为不可逆的固定的肺高压经处理后,转变为可逆的、有反应的肺高压类型，给此类病人的心脏移植带来可能。尽管这些积极处理措施需持续到手术日，即使如此，其围术期仍有发生急性肺高压右心衰的高风险，在移植后还需密切管理。这些病人，在术后随访的3-5月中，肺高压尚未完全下降，SPAP仍然为60 - 70mmHg， 与Bhatia注意到的一样，术后升高的肺动
12、脉压和肺血管阻力，在心脏移植后会有所下降，但仍持续一段时间，一年后才有可能回复正常。Bhatia SJ, Krshenbaum JM, Shemin RJ,st al/ Time couse of resolution of pulmonary hypertension and right ventricular remodeling after orthetopic cardiac transplantation. Circulation 1987;76:819-26,因体外循环致 肺并发症的预防及处理原则,* 抑制炎症界质的分泌来减轻肺损伤； * 改进体外循环中使用的设备和技术，来 减弱、
13、控制肺损伤因素的产生和发展。 * 在围术期用一些药物，来减轻、处 理肺损伤带来的后果及严重程度。,改进体外循环技术和设备,体外循环中不用人工氧合器，用双心室转流、自体肺氧合。 体外循环中加用肺动脉插管，用氧合血对肺动脉进行灌注。 主动脉阻断后，向右肺动脉灌注含L精氨酸、抑肽酶、乌司它丁等抗炎物质的肺保护液。 使用肝素涂层的体外循环管道。 用白细胞滤除技术，滤除体外循环中白细胞。 体外期间使用超滤来滤除水分及炎症介质。 体外期间使肺内压维持5-10cmH2O。,用药物来抑制体外的炎症反应,用糖皮质激素、乌司它丁等来降低炎症介质的释放和减轻厌战介质对肺的损伤； 用乌司它丁等补体抑制剂，来封闭、阻断
14、其在各个水平的激活可能； 用可溶性肿瘤坏死因子受体结合蛋白来抑制巨噬、单核细胞激活，来防止、减轻肺损伤； 用外源性肺表面活性物质，来保护肺上皮细胞，减轻肺损伤 ； 补充NO前体来防止、补充肺内皮细胞受损生成； 直接吸入NO气体，来缓解肺缺血再灌注造成的一系列改变。,乌司它丁保护机体重要脏器的作用,抑制体外循环时非生理作用引发的酶及炎症介质的释放； 抑制体外循环时细胞因素和粒细胞弹性蛋白酶过度诱导； 抑制体外循环中可溶性细胞间粘连分子ICam-1的表达； 清除体外循环中产生的自由基； 稳定体外循环中细胞的溶酶体膜，改善细胞的能量代谢。减轻体外循环的第一次打击造成的血管内皮损伤有助于减轻抵御第二次
15、损伤的过度的炎症反应对生物机体有保护作用，对多器官功能衰竭有预防作用,常用的肺并发症的预防及处理,糖皮质激素：氢化考的松或甲基强的松龙；L精氨酸和抑肽酶或天普洛安；PEEP通气；正性肌力药物的联合应用和双心给药；防止肺内分流增加的药物-氨茶碱； 祛除气管内泡沫：注射酒精及酒精的雾化吸入;吸入NO和吸入Iloprost；速尿（注意尿量）和超滤（Het）。,针对肺高压右心衰治疗,基本治疗* 提高吸氧浓度改善缺氧* 过度通气，保持PaO2在30-35mmHg，避免呼吸性酸中毒 * 纠正 代谢性酸中毒* 加强呼吸管理，避免肺通气/血流匹配失调* 适当地镇静、镇痛，避免过度应激导致的儿茶酚胺释放* 保持
16、体温在37oC,避免寒颤 特殊处理* 维持和支持心肌收缩力* 降低右室后负荷* 增加右冠灌注压,针对肺高压右心衰治疗,基本治疗 特殊处理* 维持和支持心肌收缩力儿茶酚胺类正性肌力药双吡啶衍类磷酸二酯酶抑制剂* 降低右室后负荷血管扩张药* 增加右冠灌注压1 受体激动药：苯肾上腺素 受体双激动药： 作用 作用：去甲肾上腺素,儿茶酚胺类正性肌力药,1 受体激动药：苯肾上腺素 1 受体激动药：非选择性 激动剂：异丙肾上腺素选择性 激动剂： 多巴酚酊胺 受体双激动药： 作用 作用：去甲肾上腺素、间羟胺 作用 作用：*肾上腺素、麻黄素 及多巴胺受体激动药：多巴胺,双吡啶衍类磷酸二酯酶抑制剂,1. 增加细胞
17、内cAMP浓度，促进钙离子的内流和释放；不依赖肾上腺素活性，不增加儿茶酚胺水平。 2. 正性肌力：增强心肌收缩力和加快张力发展的速率； 3. 正性变松：加快肌纤维缩短速度和过程，降低室壁僵硬； 4. 对冠脉和高血压状态的肺动脉有相对的选择性扩张； 5. 对肺血管扩张效应大于体循环血管床； 6. 与肾上腺素类药物联合，可最大程度地发挥药物的最佳效果； 7. 加大剂量也增快房室传导速度，加快心率； 8. 在电解质失衡未被纠正时易致心律失常； 9. 只能作为挽救严重心衰的短期处理药物。,针对肺高压右心衰治疗,基本治疗 特殊处理* 维持和支持心肌收缩力儿茶酚胺类正性肌力药双吡啶衍类磷酸二酯酶抑制剂*
18、降低右室后负荷血管扩张药* 增加右冠灌注压1 受体激动药：苯肾上腺素 受体双激动药： 作用 作用：去甲肾上腺素,常用的血管扩张药,直接作用于血管平滑肌： 肼苯哒嗪硝酸甘油硝普钠 、肾上腺素受体阻滞剂： 酚妥拉明氟哌啶柳氨苄心定 钙离子拮抗剂： 异搏定硫氮唑酮 血管紧张素酶抑制剂： 甲巯丙脯酸 内皮依赖性舒血管因子： 前列腺素类一氧化氮,目前常用的降低肺高压的药物,1受体阻滞剂 - 雷及定 腺苷 钙离子拮抗剂 磷酸二酯酶抑制剂 前列环素及其类似物 内皮素受体拮抗剂 一氧化氮,降低肺高压的药物 酚妥拉明（Phentolamine）,1.肾上腺素能受体阻滞剂；抑制钙离子内流，抑制肌动蛋白轻链激酶（M
19、LCP），减少肌纤维轻链的磷酸化，引起平滑肌舒张； 2.对重度肺高压、气道压又急遽升高以至不能脱离体外循环时,直接从肺动脉用酚妥拉明，剂量从 0.1mg/min起，逐增加到0.5mg/min。用量一般不超过2mg/min。肺高压危象时,可先给冲击量：0.1-0.5mg/time，再给维持量； 3.同时给氨茶碱和PEEP通气，预防肺通气/血流失匹配； 4.有引起反射性心率增快之虑。,降低肺高压的药物 腺 苷,通过肺血管平滑肌上膜A2受体介导的cAMP作用，使血管扩张； 半衰期短（10秒），仅用于术前肺高压的评估； 过短的半衰期限止了腺苷到达体循环的量和可能，显示相对选择性的肺血管扩张作用。 用量
20、为50g/kg/min时不引起体循环的扩张。,降低肺高压的药物 钙离子拮抗剂,代表药物：如氨氯地平 效用：可对10 的肺动脉高压病例治疗有效 存在的问题：1、效果依赖于原有的肺高压程度（PAP越高，效果越差）;2 .肺血管特异性差;3、对心肌有抑制作用，CO2.0 不应使用4、对COPD病人无效5、美国最新指南告戒肺高压病人慎用钙通道拮抗剂,降低肺高压的药物 磷酸二酯酶抑制剂,作用机制：作为磷酸二酯酶抑制剂，降低cGMP水解。 代表药物： 米力农 氨力农 西地那非1、米力农/氨力农是特异性PDE III的抑制剂，具有正性肌力，正性松弛和相对选择性扩张肺血管的作用。2、西地那非(sidlnafi
21、l)是特异性PDE V抑制剂，除了有较好的肺血管选择性扩张作用外，实验报道可以缓解大鼠肺血管结构重构，重建肺动脉的作用。,降低肺高压的药物 磷酸二酯酶抑制剂西地那非（Sildenafil）,口服的、活性的、选择性cGMP特异性5型磷酸二酯酶抑制剂， PDE5选择性地存在于肺动脉，比体血管丰富； 有二种途径降低肺动脉压：直接地舒张血管和抑制cGMP的降解，增加PKG的激活；其作用优于吸入一氧化氮，副作用少； 降低血管内皮生长因子（EVGF）的表达，减少ERK1/ ERK2蛋白磷酸化的水平,降低肺动脉压和减轻肺血管重塑，甚至有重构肺血管复构的可能； 增加一氧化氮产生所起源的鸟嘌呤磷酸盐的细胞内浓度
22、，增强一氧化氮的作用，逆转肺动脉高压时由于一氧化氮减少引起的代谢和血管问题。,降低肺高压的药物 内皮素受体拮抗剂,作用机制：非选择性拮抗内皮素受体（ETA和ETB )，减少ET-1的生成，扩张肺血管，抑制肺血管重塑。 代表药物： （bosentan)口服使用：125250 mg/day,降低肺高压的药物 前列环素及其类似物,作用机制：增加细胞内cAMP的含量，激活PKA，传导血管舒张信号。抑制血小板聚集和炎症反应。抑制平滑肌和成纤维细胞增殖，抑制肺血管重塑。 代表药物：依前列醇 （ Epoprostenol ）前列环素 ( PGI2 )伊洛前列素 （ Iloprost ）前列腺素E1 ( PG
23、E1 ),降低肺高压的药物 前列腺素E1( PGE1 ),常用量10-30ng/kg/min，需要持续注射，使用范围在20-300ng/kg/min 前列腺素E1是在肺内被15-羟基前列腺素脱氢酶降解、灭活的局部激素类血管扩张药， 半衰期短，经过一次肺循环的代谢转化率为70-90%，小剂量仅显示肺血管扩张作用，对体循环影响不大， 一般用量：10-30ng/kg/min持续输注对循环基本无影响。 激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加，有增强心肌收缩力的作用，用于伴肺高压的右心低心排病人最合适。 经中心静脉运用后，扩张所有的肺血管，不仅增加肺内分流，同时引起的体循环血压降低，阻止了扩血管药物的继
24、续使用。 缺乏循证医学的证据，未被列入肺动脉高压治疗指南,降低肺高压的药物 前列环素及其类似物,作用机制：增加细胞内cAMP的含量，激活PKA，传导血管舒张信号。抑制血小板聚集和炎症反应。抑制平滑肌和成纤维细胞增殖，抑制肺血管重塑。 代表药物：依前列醇 （ Epoprostenol ）前列环素 ( PGI2 )伊洛前列素 （ Iloprost ）,降低肺高压的药物 前列环素及其类似物,依前列醇（ Epoprostenol ）半衰期23分钟，需要持续注射，常用量10ug/kg/min 前列环素 ( PGI2 )半衰期23分钟，需要持续注射，常用量212ng/kg/min 或从2ng/kg/min
25、开始，每10min增加2ng/kg/min到出现不良反应。 伊洛前列素（ Iloprost ）静注半衰期2030分钟，需要持续注射，剂量从0.5ng/kg/min起每60min增加0.25ng/kg/min到出现不良反应。常用吸入浓度为10ug/ml，首次吸入剂量2.5ug，以后应根据病人的耐受情况逐步增加至5ug，每日吸入6-9次，最多可达12次,静脉注射血管扩张药物的副作用Natale.M E 2003,体循环血管扩张致低血压冠脉灌注减少导致并加重右心泵血功能降低 通气/血流匹配失调，加重低氧血症药物 用量 副作用 硝酸甘油 10-200g/kg/min 低血压硝普钠 1 g/kg/min
26、 低血压前列环素 2-10ng/kg/min 低血压、脸红、晕厥前列腺素E1 10-30ng/kg/min 低血压、脸红、晕厥、呕吐腺苷 100 g/kg/min 低血压、负性肌力作用弥补静脉给药血管扩张药物副作用的方法：采用选择性扩张肺动脉的药物，并改变用药途径：吸入方法代替静脉给药双心给药：经肺动脉给药、经左心给药,吸入方法代替静脉给药 选择性肺动脉扩张药物的吸入,代表药物：伊洛前列素（ Iloprost ）西地那非 （ Sildenafil ）一氧化氮 NO （ Nitric Oxid ）优越性：1. 直接作用于靶器官肺动脉血管床2. 避免血管扩张药物对体循环的副作用和低血压所导致的冠脉
27、灌注减少右心室泵血功能降低3. 避免长期安置静脉导管的并发症4. 避免肺通气/血流匹配失调导致的缺氧加重,*Wise H et al. Acta Pharmacol Sin 2003 Jul; 24 (7): 625-630 * Christman, BW, CD McPershon, JH Newman et al. N Engl J Med 327:70-75,1992,*PGI2与平滑肌细胞膜上的PGI2受体(IP receptor)结合成为G蛋白偶联受体(GPCR)，后者与Gs蛋白直接结合，刺激cAMP的合成。 *肺动脉高压PGI2的合成降低，而TXA2的合成增加, PGI2/TXA2
28、的比值降低,伊洛前列素与IP受体结合，直接针对肺动脉高压的发病机制：前列环素(PGI2)相对缺乏,伊洛前列素,围手术期吸入万他维（伊洛前列素）的装置： Optineb雾化器,万他维在成人心脏手术围术期的应用 * KliniK fur Anasthesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie der Johann Wolfgang Goethe Universitat Frankfurt, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt,配置液：20ug/2ml伊洛前列素 +2ml生理盐水=伊洛前列素：5ug/ml Opt
29、ineb雾化器（可与呼吸机和麻醉机连接）： 首次药杯内注入2.5ml = 12.5ug伊洛前列素；（考虑在药杯中残留1ml无法雾化） 以后不更换药杯，再注入1.5ml=7.5ug伊洛前列素 对开始没有反应的患者可使用双倍剂量； 每日次，可达次。,69岁等待进行肺移植的病人,体重：68公斤，血压：157/91 病史：活动受限，长期卧床。靠使用强的松治疗3-4年 SpO2：静息状态，双鼻导管吸氧9/L时：90%活动时，双鼻导管吸氧9/L时：60-70% 肺活检：两肺广泛退行性变纤维变晚期 心超： FS：0.3；EF：0.55； SPAP：69mmHg使用Optineb吸入伊洛前列素7.5g/次，9
30、次/天5天后：心超：FS：0.36；EF：0.66；SPAP：52mmHg,吸入伊洛前列素后血流动力学的变化 De Wet dt al 2004,吸入前 吸入后即刻 吸入后4-6hPaO2/Fio2 260186 290173 281164 MAP (mmHg) 7712 7811 7811 MPAP(mmHg) 359 30 8* 248 * MPAP/MAP 0.470.14 0.390.13* 0.320.12* CI(L/min/m2) 2.60.9 2.70.9 2.90.8 Wedge(mmHg) 182 183 155 PVR(dyn.s/cm5) 335160 246112 1
31、5634* SVR(dys.s/cm5) 1255534 1121405 961265 SvO2(%) 7014 7210 6911,吸入万他维治疗肺动脉高压的优势,直接选择性作用于肺动脉血管床；由气道吸入，只作用于肺通气良好的部位，避免肺通气/灌注不匹配，不加重低氧血症； 对体循环压力有影响，但小，不影响冠脉的灌注压的前提下，减轻左心的排血阻抗，因而不仅能提高右心的泵血功能，也显著增加左心输出量； 作用时间较长，可间断吸入； 停药后无明显反跳现象。,吸入方法代替静脉给药 一氧化氮 Nitric Oxide（N0）,1.由气道吸入，经cGMP激活相关蛋白激酶，使平滑肌松弛，扩张通气的肺毛细血管
32、，改善通气/血流比值、提高血氧，并对体循环无影响； 2.半衰期3-6秒， 吸入后1-2分钟即可见在外周血管阻力不变的前提下肺血管阻力和右心收缩作功指数下降； 3.常用量：5-20ppm，最佳为20ppm。一般不主张超过40ppm。 4.作用机理：A 以左旋精氨酸为底物，在血管内皮细胞和平滑肌细胞内由NOS酶合成的内源性内皮依赖性舒张因子，B 维持血管收缩/舒张的机械平衡；抑制CPB时的中性粒细胞黏附、趋化，蛋白水解酶的释放和膜表面受体的表达，减轻血液与人工表面的相互作用，减轻全身炎症反应；,一氧化氮 Nitric Oxide（N0）,低浓度对细胞有保护作用：* 扩张血管，改善细胞灌注；* 抑制
33、血小板，产生抗凝；* 与谷氨酸的巯基结合形成二巯基键，使谷氨酸受体调控的离子通道下调，防止钙超载；* 防止NO+向NO-转变，阻止 NO-与超氧阴离子反应生成细胞毒性物质。再灌注期吸入NO对肺脏作用复杂：* 再灌注30min使用时，NO与内源性过氧化物作用，发生过氧化物生成的爆发相，呈现毒性反应，引起肺进一步损伤。如若事先给予超氧化物岐化酶，或将NO吸入延迟10分钟，可避开。* 再灌注4小时吸入，对肺脏有明确的保护作用，可减轻肺损伤。,一氧化氮 Nitric Oxide（N0）作用机制,NO信号通路和PDE5抑制剂作用位点,吸入NO装置示意图,NO吸入装置和监测仪,NO,PGE1,NTG对体肺
34、循环血流参数的影响 Edith R Schnid 1999,吸入不同浓度NO和伊洛前列素血流动力学参数的改变 Arminsablotzki et al 2002,Baseline 5ppmNO 10ppmN 30ppmNO IloprostMAP (mmHg) 96.6 +0.7% -0.1% -0.4% +3.8%MPAP (mmHg) 32.4 -11.4 -16.3* -14.5* -23.4*PCWP (mmHg) 18.3 -15.8 -20.7 -17.4 -32.2*TPG (mmHg) 15.5 -4.7 -10.6 -14.7 -14 PVR (dyn s/cm5) 266
35、-13.8 -18.8* -14.9* -35.4*SVR (dyn s/cm5) 1526 -3.3 -5.8 -0.7 -11.8CI (L/min/m2) 2.5 0 +0.4 0 +16* SaO2% 96.61.6 98.21* 98.21.2* 98.30.9* 97.81.4*SvO2% 64.95.4 67.75 69.34.1* 69.14.5* 68.66*PaO2(kPa) 12.94.9 19.94.3* 20.1 4.4* 19.8 4.6* 18.54.7*,NO和伊洛前列素吸入效应和机制比较,15例先心伴肺高压病人：Peter C Rimesberger 2001
36、指标 contro NO 20ppm Iloprost25ng O+Iloprost PVR/SVR 0.480.36 0.27 0.16 0.26 0.11 0.24 0.09 cGMP nmol/L 18 12 35 21 17 14 36 15 cAMP nmol/L 56 23 54 22 65 21 66 19结论：1. NO和Iloprost同样有选择性肺血管扩张作用， 使PVR下降；2. NO和Iloprost分别通过cGMP 和 cAMP 起作用；3. 两者合并使用有使PVR降低的趋势，但无显著协同和相加效应,吸入一氧化氮的毒性产物,高铁血红蛋白血症：(03 %) * 高铁血红
37、蛋白015 % 时不产生症状，1520 % 时无症状紫绀，2025% 时进行性酸中毒，5070%时昏迷， 70%致死亡；* 吸入后产生高铁血红蛋白的高峰时间在45.6+/-11.1分钟； * 临床运用时注意高铁血红蛋白浓度控制在 12%。 尤其对于婴幼儿，缺乏高铁血红蛋白降解酶，更应严格控制； NO氧化生成NO2暴露在氧气中的NO很快被氧化为NO2，并快速转化为过氧化氮化物（OONO-）又快速地降解成细胞毒性物质：羟自由基，从而产生肺组织的病理损害。FiO2在0.9时，持续吸入40 ppm的NO，气道内NO2为1.2ppmFiO2在0.9时，持续吸入20 ppm的NO，气道内NO2为0.4pp
38、mFiO2在0.9时，持续吸入10 ppm的NO，气道内NO2为0.2ppm,吸入一氧化氮毒性产物的预防,毒性产物：1高铁血红蛋白2NO氧化生成NO2毒性产物的预防：监测吸入NO的浓度；使用最低有效浓度，控制在5-20ppm；1. 高铁血红蛋白的预防：若同时使用维生素C、输血或亚镁蓝，可使高铁血红蛋白可降到1%2. NO2毒性的预防：* 尽量缩短NO暴露在空气中的时间；* 监测和控制NO2 的浓度，控制在 3ppm；* 使用钠石灰，减轻NO2的毒性。,吸入一氧化氮的不足之处,半衰期短暂，给药结束时，常会发生显著的PAP和PVR反跳 吸入NO后PCWP会升高，有发生肺水肿的报道* 毒性代谢产物对
39、病人和周围环境有潜在的危险 气源的供应还受限制，尚不能普及 需特殊的吸入装置和监测设备，只能在大医院里才能用 价格昂贵* 吸入NO后PCWP会升高的机制还不太明了，1. 预料的NO导致的肺血管扩张作用，右室后负荷的急速降低引起了右室排血量的急速增高，血回流到左室急速增加；2. NO在产生全身作用前已经被血红蛋白失活，左室后负荷并未同步降低，从而引起PCWP的升高和导致肺水肿,心肌收缩力的支持,正性肌力药 多巴胺 2-5g/kg/min多巴酚丁胺 2-5g/kg/min肾上腺素 0.1-1.0g/kg/min异丙肾上腺素 0.1-0.5g/kg/min去甲肾上腺素 1-4g/min；米力农 负荷
40、量 50g/kg/min维持量 0.375-0.75g/kg/min 血管扩张药,血管活性药物的联合运用,正性肌力药 血管扩张药 前列腺素E1 10-30ng/kg/min硝酸甘油 0.3-1.0g/kg/min酚妥拉明 经肺动脉给药前列环素吸入：10g/次NO 吸入 7-14 ppm.,针对肺高压右心衰治疗,基本治疗 特殊处理* 维持和支持心肌收缩力儿茶酚胺类正性肌力药双吡啶衍类磷酸二酯酶抑制剂* 降低右室后负荷血管扩张药* 增加右冠灌注压1 受体激动药：苯肾上腺素 受体双激动药： 作用 作用：去甲肾上腺素,增加右冠灌注压 1 受体激动药：苯肾上腺素 受体双激动药： 作用 作用：去甲肾上腺素
41、,苯肾上腺素 Phenylephrine 1. 每次静推50200g，也可按10500g/min静脉点滴； 2. 收缩动脉：增高外周阻力，升血压，反射性的减慢心率； 3. 静脉血管收缩：增加回心血量，升血压。去甲肾上腺素 Norepinepherine 1. 常用12g/min，或0.050.3g/kg/min； 2. 增强心肌收缩力、强烈收缩外周血管，反射性心率减慢； 3. 用于外周血管过分扩张，需要增加外周阻力时； 4. 强大的当1作用，当苯肾已无效时，仍然可显示其效果。,增加右冠灌注压 1 受体激动药：苯肾上腺素 受体双激动药： 作用 作用：去甲肾上腺素,Kwak YL ：2002 治疗
42、慢性肺高压右心衰时，对维护和支持右冠脉灌注：去甲肾上腺素比去氧肾上腺素更有利：去甲肾上腺素的2作用，促进内源性儿茶酚胺的释放 在SBP的上升幅度中去甲肾上腺素去氧肾上腺素 在PAP的上升幅度中去甲肾上腺素去氧肾上腺素,传统的围手术期肺高压的治疗,经中心静脉给药正性肌力药：多巴胺、多巴酚丁胺、 肾上腺素、米力农血管活性药：硝酸盐类：硝酸甘油、硝普钠1受体阻滞剂 - 雷及定前列环素及其类似物,围手术期肺高压的治疗进展,经气道吸入治疗吸入一氧化氮（NO）雾化吸入（前列环素及其类似物）（硝酸盐类：硝酸甘油、硝普钠） 机械辅助装置主动脉内球囊反搏（IABP）肺动脉内球囊反搏（IPBP）右心辅助装置体外膜
43、肺氧合（ECMO）,伴肺高压右心衰的处理,对伴肺高压的低心排，以至不能脱离体外循环时，需联合运用血管活性药物 经中心静脉运用支持心肌收缩力药物；经肺动脉运用酚妥拉明、前列腺素E1扩张肺动脉;经左心导管给予去甲肾上腺素维持外周血管一定 的张力和保持冠脉血供，改善右心功能；严重肺高压者需吸入NO或伊洛前列素降低肺血管阻力,双心房输注的研究问世,1985年Ambra首先将双心房输注法用于5例二尖瓣置换术并发严重的术后PHT病人，在应用大剂量的正性肌力药，仍脱机困难，最后经中心静脉输注PGE1、经左心房输注去甲肾上腺素，使5例病人得以脱离体外循环并存活。D Ambra MN, Laraia PJ, P
44、hilbin DM et al. Prostaglandin E1 :a new therapy for refractory right heart failure and pulmonary hypertension after mitral valve replacementJ Thorac Cardiovasc Surg 1985；89: 567-572,双心房输注的研究,Pearl等分别经中心静脉和左心房两种途径输注多巴胺，肾上腺素，去甲肾上腺素和去氧肾上腺素，观察不同药物、经不同途径给药对犬的肺循环、体循环血流动力学的影响。注意到：经不同途径给予的四种药物所引起的血流动力学效能无显
45、著差异；通过左房输注“肺动脉血”的药物浓度明显低于通过中心静脉给药，提示左房给予儿茶酚胺类药物对降低肺动脉血药浓度是有效的Pearl RG, Maze M, Rosenthal MH, et al. Pulmonary and systemic hemodynatic effects of central venous and left atrial sympathomimetic drug administration in the dog J Cardiothorac Anesth 1987; 1: 29-35,双心房输注的研究,经双心房分别输注肾上腺素0.06g/kg/min 左房组 中心静脉组CI L/min/m2 2.71 0.24 2.2 0.11MAP kpa 10.27 0.57 8.13 0.52MPAP kpa 2.4 0.25 48.8 7.3 肾肺动脉血 ng/L1 39.1 6.2 102.5 14.1 Aral A, Oguz M, Ozberrak H, et al.Hemodynamic advantages of left atrial epinephrine administration in open heart operations Ann Thorac Surg 1997; 64: 1046-1049,
