1、四环素类及氯霉素类 Tetracyclines & Chloramphenicols,药理教研室 苏畅,抗菌谱广（旧称广谱抗生素）,大多数G+、G-菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫（阿米巴）四环素,第一节 四环素类,化学结构中均具有菲烷的基本骨架，是酸、碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，药用其盐酸盐。 本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用相似，属快速抑菌药。,【抗菌作用特点】 抗菌活性：米诺环素多西环素美他环素地美环素四环素土霉素。 由于新型高效抗菌药的不断出现，四环素类药物的不良反应成为突出问题，四环素已不再作为本类药物的首选药。首选多西环素。,第
2、一节 四环素类,土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病，疗效优于其他同类药物；对细菌感染很少使用。 金霉素仅保留外用制剂治疗结膜炎和沙眼。,第一节 四环素类,【抗菌机制和耐药机制】 与核糖体30S亚基的A位特异性结合，抑制蛋白质合成。 改变细菌细胞膜通透性 高浓度时具有杀菌作用。,第一节 四环素类,耐药机制 细菌基因表达增强，大量生成核糖体保护蛋白。 细菌染色体突变，导致细胞壁的外膜孔蛋白 OmpF减少，药物难以进入菌体。 细菌产生四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降。 细菌产生灭活酶，使药物失活。,第一节 四环素类,天然品之间有完全交叉耐药。,抗菌谱（广谱）,G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球
3、、炭疽、破伤风、产气杆菌G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆四 体：支、衣、立克次体、螺旋体某些原虫：阿米巴无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒,第一节 四环素类,【临床应用】 四环素类药物仍可作为下述疾病的首选药。 四体感染 幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡； 肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿； 鼠疫、布鲁菌病、霍乱、牙周炎。,第一节 四环素类,【抗菌特点】 G+ G，极高浓度 时具有杀菌作用。 G+ 青霉素类和头孢菌素类。 G 氨基糖苷类及氯霉素类。,四 环 素,第一节 四环素类,【体内过程】 食物或其他药物中的Fe2+、Ca2+ 、Mg2+ 、Al3+等金属离子与四环
4、素络合而减少其吸收。 碱性药、H2受体阻断药、抗酸药降低四环素的溶解度，减少其吸收。,四 环 素,第一节 四环素类, 酸性药物如维生素C促进四环素吸收。 可进入胎儿血循环及乳汁，并可沉积于新形成的牙齿和骨骼中。胆汁中浓度为血药浓度的1020倍。 20%55%由肾脏排泄，可用于泌尿系统感染，碱化尿液增加药物排泄。消除t1/2为69h 。,四 环 素,【不良反应】 局部刺激：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉炎。 二重感染：婴儿、老人、体弱者、合用糖皮质激素或抗肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。,四 环 素,二重感染： (1)真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎
5、、肠炎、阴道炎、尿路感染等 (2)假膜性肠炎：脱水、肠壁坏死、休克、可致死 处理 停药 抗菌真菌病：制霉菌素、二性霉素等 假膜性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑等,【不良反应】 对骨骼和牙齿生长的影响 四环素类药物与新形成的骨骼和牙齿中沉积的钙离子结合，造成恒齿永久性棕色色素沉着（四环素牙），牙釉质发育不全；还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。,四 环 素,其他 长期大剂量使用可引起严重肝损伤或加重原有的肾损伤，多见于孕妇特别是肾功能异常的孕妇。禁忌 孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素和其他四环素类药物。,四 环 素,多 西 环 素,属长效半合成四环素类，是四环素类药物的首选药； 抗菌活性比四
6、环素强210倍，具有强效、速效、长 效的特点；消除t1/2长达1222h，每日用药1次。,第一节 四环素类,口服吸收良好，不易受食物影响。大部分药物随胆汁进入肠腔排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在，很少引起二重感染。不良反应少于四环素。,多 西 环 素,少量药物经肾脏排泄，肾功能减退时粪便中药物排泄增多，故肾衰竭时也可使用 应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立体位30 min以上，以避免引起食道炎。,多 西 环 素,临床应用 （1）四环素类药的各种适应症 （2）胆道感染和肾功能不全的肾外感染,多 西 环 素,米 诺 环 素,口服吸收良好，脑脊液中的浓度高于其他四环素类。消除t
7、1/2为1122 h。 抗菌活性强于其他同类药物,主要用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病。 除四环素类共有的不良反应外，米诺环素产生独特的前庭反应，首剂出现，用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。,米诺环素,第二节 氯 霉 素,1950年发现氯霉素诱发致命性不良反应（抑制骨髓造血机能），其临床应用受到极大限制。氯霉素的右旋体无抗菌活性，但保留毒性；目前，临床使用人工合成的左旋体。,【抗菌特点】 对GG+，属抑菌药； 对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌具有杀灭作用； 对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。,第二节 氯 霉 素,【作用机制】 抑制细菌蛋白质合成，属于快速抑菌药。 氯霉
8、素的结合位点接近大环内酯类和克林霉素的作用位点；同时应用则相互竞争靶点，产生拮抗作用。,第二节 氯 霉 素,【耐药性】 细菌可通过突变、接合或转导机制，获得氯霉素耐药 基因，但耐药性产生较慢。 耐药菌产生氯霉素乙酰转移酶，使药物失活。 某些革兰阴性菌通过染色体突变，使外膜特异性蛋白 质缺失，造成外膜对氯霉素的通透性降低。,第二节 氯 霉 素,【体内过程】 口服吸收良好，氯霉素广泛分布于各组织与体液中，脑脊液中的浓度达血药浓度的4599%。,第二节 氯 霉 素,【临床应用】 严格掌握适应证，一般不作首选药，用药期间定期检查血象。 耐药菌诱发的严重感染，无法使用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感
9、嗜血杆菌感染，且病情严重，危机生命。,第二节 氯 霉 素,伤寒 应首选氟喹诺酮类或第三代头孢菌素。由于氯霉素成本低廉，某些国家和地区仍用于伤寒。 立克次体感染 重度感染的孕妇、8岁以下儿童、四环素类药物过敏者可选用。 其他 与其他抗菌药联合使用，治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染。也可作为眼科的局部用药。,第二节 氯 霉 素,【不良反应】 抑制骨髓造血 可逆性血细胞减少：较常见，发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关。 再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关，,第二节 氯 霉 素,【不良反应】 灰婴综合征 早产儿和新生儿对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致中毒；表现为循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降
10、、皮肤苍白和发绀，故称灰婴综合征。,第二节 氯 霉 素,其他 口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。少数病人有过敏反应（皮疹、药热、血管神经性水肿）、视神经炎、视力障碍等。还可见溶血性贫血（葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者）、二重感染。,第二节 氯 霉 素,甲 砜 霉 素,以甲砜基取代氯霉素的苯对硝基形成甲砜霉素，后者具有更高的水溶性和稳定性，口服吸收完全。 甲砜霉素的抗菌谱、抗菌活性与氯霉素相似。与氯霉素之间完全交叉耐药，但是细菌对甲砜霉素的耐药性发展较慢。,第二节 氯 霉 素,抗菌机制、主要适应证及主要不良反应与氯霉素相同。免疫抑制作用比氯霉素强6倍。 主要用于轻症感染。甲砜霉素对血液系统毒性主要是可逆性血细胞减少，发生率高于氯霉素；但是未见诱发致死性再生障碍性贫血和灰婴综合征的报道。,甲 砜 霉 素,习 题,1.下列哪项不属于四环素的抗菌范围： A、结核杆菌 B、布氏杆菌 C、衣原体 D、立克次体 E、支原体,2.八岁内儿童不宜用： A、半合成青霉素类 B、四环素类 C、大环内酯类 D、天然青霉素 E、头孢菌素类,3.氯霉素应用受限的主要原因是： A、抗菌谱窄 B、抑制骨髓 C、作用弱 D、易形成抗药性 E、引起二重感染,4.多西环素的错误叙述项是： A.口服吸收快、完全 B.抗菌作用较四环素强 C.易引起二重感染 D.作用持续时间较四环素长 E.可用于肾功能不良患者,
