1、持续肾脏替代治疗（CRRT）,刘虎 淮北矿工总医院重症医学科,哪些需要我们去了解和学习呢？,肾脏替代治疗,2012年KDIGO急性肾损伤（AKI）诊疗指南,定义：AKI的定义为以下任何一项 *48h内血清肌酐增加26.5umol/L（0.3mg/dl） *已知或推测过去7天内血清肌酐增加至基础值的1.5倍 *尿量0.5ml/kg.h持续6h 分级,定义：AKI的定义为以下任何一项 *48h内血清肌酐增加26.5umol/L（0.3mg/dl） *已知或推测过去7天内血清肌酐增加至基础值的1.5倍 *尿量0.5ml/kg.h持续6h 分级,根据分级对AKI患者进行治疗AKI分级,CRRT的概念,
2、1.CRRT的发展史, 1960年，Scribner等人提出CRRT。 1977年，Kramer等人将CRRT应用于临床。 1979年，Bischoff和Doehr应用CVVH治疗心脏手术后ARF患者。 1995年，第一届国际性CRRT学术会议在圣地亚哥召开。,CRRT的设备选择,1.常用血滤机器,Prisma由于管路和滤器是连在一起的,因此当需要更换滤器（如滤器凝血）时，必需将管路一起更换,增加了成本,病人的经济负担也较重。Accura、BM25、Aquarius、ACH-10等都可以只更换滤器或管路。治疗成本因而降低。Prisma不能行HVHF治疗。血流量最大180ml/min，净超滤率最
3、大为1000ml/h。CVVH模式下，置换液流率最大4500ml/h；CVVHDF模式下：置换液流率最大2000ml/h，透析液流率最大为2500ml/h；SCUF模式下：净超滤率最大为2000ml/h。,美国百特公司BM25型连续性肾脏替代治疗机（CRRT机）可进行连续性静脉静脉血液滤过（CVVH）、连续性静脉静脉血液透析（CVVHD）及血浆置换（PE）等治疗，其置换液量可达9000ml/h,可满足高容量血液滤过的需要，最大超滤率可达2000ml/h，可满足重症患者其它输液治疗或营养支持需要。BM25最大的优点是管路便宜，只相当透析管路的价格，从经济上病人比较容易接受。缺点是只有三个泵，不能
4、行CVVHDF治疗。与四个泵的机器相比，少了一种治疗模式。,德国贝朗的Diapact,1.优点是超滤准确。 2.缺点就是自检极其复杂。 3.管路全自动冲洗，但是只要稍有疏忽就会自检失败。 4.这款机器还可以做血浆置换和免疫吸附。 5.Diapact的管路比较贵，但是血滤器可以自由选择。 6.对于儿童患者，可以选用滤过面积在 1m2以下的血滤器，所以儿童也可作血浆置换。,Accura为百特公司产品，可以同时接三个或四个置换液袋，几小时换液一次，工作量因而大大减少。彩屏视窗设计可旋转360，方便临床工作状态下护士在各个角度观察机器的工作状态。有治疗处方调整便捷，治疗方式切换方便的优点。置换液可以有
5、前稀释、后稀释和前后稀释同时补给3种方式。其独特的卷管加热装置可以使每小时6L的液体加热到37。 缺点是在季节变换时，压力感受器非常敏感，容易出现“压力漂移”而导致自检失败。治疗时压力感受器过于敏感，血透导管位置稍微不行就可能导致压力频繁报警。 总体来讲，Accura是一款性价比比较高的机器。各种模式都可以进行，除了双重血浆置换。,ACH-10 是日本旭化成。设计上有其独到之处。没有“平衡秤”，从而杜绝了因平衡秤问题导致的超滤不准确，超滤更加精确。治疗模式更加完善，可以进行双重血浆置换。废液袋满300ML后会自动打开夹子，废液自动流入收集废液的桶中，因此减少了对废液袋的操作，减轻了护士的工作量
6、。可同时连接10个置换液袋，极大的减少了换液次数。治疗过程中报警次数比Accura、Aquarius少。缺点是上机时操作十分繁琐。管路滤器很贵：管路850元，最便宜的滤器650元，但可以换用其它公司滤器。如费森尤斯AV600S仅300元左右。机器报价30余万。,静脉压高报警,原因 静脉腔滤网凝血阻塞 静脉回路管路受阻 患者静脉腔狭窄，血栓形成，中心静脉压升高 患者侧卧位，静脉受压。,静脉压高报警处理： 观察静脉腔滤网有无凝块，肝素用量是否正确 检查血液回路有无受压，打结，静脉是否开放 检查动静脉管路与针头是否接反 移动静脉位置或者反转针头斜面，必要时重新静脉穿刺 用生理盐水冲洗静脉管路，可辨别
7、凝血阻塞部位，如果怀疑患者静脉狭窄，可行血管造影。,静脉压低报警,原因 静脉管与针头连接松脱或静脉针脱落 透析器严重凝血 静脉压测定口连接不当，血流量减少。,静脉压低报警处理： 检查整个静脉管路各接口和连接处有无凝血 检查静脉压测定是否正确，其滤网是否堵塞 改变血量时先调节静脉压报警限。高超滤偶可引起静脉压降低。,动脉压低报警,原因 动脉血流不足 血压下降，心搏量减少 动脉管路受压，扭曲 空气进入动脉血路 从动脉端输血，输液。,动脉压低报警处理： 检查动脉管路有无空气进入，管路是否受压，扭曲，如减少血流量后动脉压不继续下降，说明动脉血流不足，多为动静脉瘘狭窄或动脉针位置不当，但患者血压下降时，
8、动脉血流亦会减小，故应常规测血压，以免延误 从动脉端输血或输液时，抽血标本时均应调节动脉压报警限。,空气报警,原因： 大量空气进入血路 动脉压低产生气泡 透析液气泡进入血路 静脉管路与超声探头之间有空隙 静脉管路老化。,空气报警处理： 大量空气多从动脉端吸入血路，如接头松脱，输液等，易发现及纠正 小气泡进入血流，在检查原因并纠正后，应减慢血流，弹击静脉管路，使小气泡上升到静脉壶内抽出 如血中未见气泡，重新安装静脉壶和管路，改变探测部位，使静脉壶和管路与空气探测器探头贴妥，亦可用少量水或乳膏，霜剂填满管壁与探头之间的空隙。,漏血报警,原因： 透析器破膜 空气大量进入透析液 漏血探测器有赃物沉积
9、探测器故障。,漏血报警处理： 观察透析液颜色，必要时从透析出口处取样测定 如破膜，应立即停血泵停，超滤，更换透析器 未见漏血，需观察有无空气或气泡进入透析液，通常在超滤率较大，透析液管与透析器接头较松的情况下发生，透析液除气不良也会产生大量气泡 无漏血亦未见空气或皮泡，则应暂停透析，冲洗机器，必要时将漏血探测器卸下清洗，探测器故障，请专业人员维修。,持续肾脏替代治疗中凝血和抗凝的影响因素,患者因素：重症患者大多数存在凝血功能紊乱，尤其是严重感染，创伤，烧伤和胰腺炎患者，可存在多种凝血功能异常，甚至凝血功能紊乱是重症患者MODS的一部分。CRRT常常用于ICU的重症患者，部分患者由于原发病的影响
10、可能不需要抗凝治疗，如凝血功能障碍，肝衰竭，血栓性血小板减少等；部分患者存在抗凝治疗的绝对禁忌症，如颅脑外伤和外科手术后等；部分患者由于凝血功能异常如血小板减少而需要调整抗凝剂的使用剂量。急性肾衰竭患者也大多存在凝血激活状态，如单核细胞和内皮细胞的组织因子表达，抗凝物质减少，以及纤维蛋白溶解的抑制。 1.血小板数量和功能：高血小板技术和输注血小板与滤器时间减少和抗凝剂需要增多有关。对血小板计数50*109/L需要考虑非肝素抗凝方式。 2.激活外源性凝血途径：严重感染，创伤烧伤和胰腺炎患者多由于组织因子释放激活外源性凝血途径，导致高凝状态。 3.生理性抗凝物质减少：如抗凝血酶III减少，出现高凝
11、状态。 4.纤溶系统受抑制：被纤维蛋白溶解抑制物所抑制。 5.输注血制品：在输注红悬，冰冻血浆，纤维蛋白原和血小板需要监测凝血功能，根据结果调整抗凝剂用量。,持续肾脏替代治疗中凝血和抗凝的影响因素,血管通路因素： 1.血管通路位置不当和扭曲：当血管通路位置不当或扭曲时，血流速明显下降，易形成血栓。 2.血管通路的形状，长度和导管的直径：管径小的导管需要更大的压力来维持血流速度，这样就增加了非层流血流的危险，导致凝血激活的血栓形成。导管的形状和长度对血流速度也有影响，尤其是高质量血液滤过时，需要较高的血流速度以获得较高的超滤率。 3.患者体位改变：重症患者为防止压疮，医院获得性肺炎等需要定时翻身
12、，改变体位，血管通路可发生扭曲导致血流速度下降和血栓形成,持续肾脏替代治疗中凝血和抗凝的影响因素,体外循环 1.滤器和管路：滤器和管路性能（膜材料，膜材表面，中空纤维长度，是否肝素包被）等军队凝血有明显的影响。滤器膜表面积大，中空纤维口径小但长度长，滤器膜还会导致组织因子的表达，单核细胞粘附，激活血小板，导致凝血途径活化，是CRRT管路中最容易发生凝血的部位。 2.气血交界面和静脉壶：CRRT体外循环管路中的气血交接界面是凝血激活和形成血栓的另一个常见部位。气体与血液接触可激活凝血系统，静脉壶部位的血流往往形成涡流，容易发生血栓。,持续肾脏替代治疗中凝血和抗凝的影响因素,肾脏替代治疗相关因素
13、1.血流流速的减慢和中断：血流速度的减慢和中断时CRRT滤器寿命减少的重要因素。 2.滤过分数：CRRT的滤过分数越高，血液流经滤器后的血液浓缩就越明显，增加凝血发生的概率。滤过分数最好保持在20%左右，不要超过30%，可以通过前稀释，调整血流速度和超滤率获得合适的滤过分数。 3.前稀释或后稀释：后稀释的CRRT方式对抗凝剂的需求和滤过效率较前稀释高。 4.对CRRT系统报警的反应时间：医疗护理人员对CRRT系统报警的反应时间是影响滤器受命的因素之一。,持续肾脏替代治疗过程中抗凝的监测,凝血功能监测：凝血功能监测的实验室检查主要包括血红蛋白，血细胞比容，外周血小板计数，血小板聚集试验，出血时间
14、TT，凝血时间测定PT，部分活化凝血活酶时间APTT，纤维蛋白原FiB，D二聚体，抗凝血酶III，活化的凝血时间ACT等。定期复查血常规，观察血红蛋白，血细胞比容和血小板计数的改变，判断是否存在血细胞破坏，血小板大量消耗，警惕肝素相关性血小板减少症的发生。APTT监测能较精确反应患者内源性凝血途径的凝血功能，可用于肝素抗凝效果的监测，但APTT不能很好的反应肝素对全身血小板级白细胞的副作用。D二聚体反映血液中纤溶激活的程度。ACT较为简便，床边测定速度快，全血测定，但其测量值范围太宽，与肝素用量相关性不如APTT，故推荐结合监测APTT和ACT。,持续肾脏替代治疗过程中抗凝的监测,抗凝剂包括：
15、 1.增强凝血抑制因子活性药物：如肝素，低分子肝素和类肝素 2.钙离子螯合剂：枸橼酸钠 3.抑制凝血因子活性药物：合成的蛋白酶抑制剂（甲磺酸萘莫司他）抗凝血酶药（阿加曲班和水蛭素） 4.抗血小板药物：腺苷酸环化酶兴奋剂（前列环素），血小板膜糖蛋白IIb/IIa抑制剂（噻氯匹定）磷酸二酯酶抑制剂（双嘧达莫）环氧化酶抑制剂（阿司匹林）等 5.凝血抑制因子制剂：抗凝血酶III，蛋白C，血栓调节蛋白，肝素辅助因子II，组织因子途径抑制因子制剂 6.抑制凝血因子合成药物：香豆素类（华法林，双香豆素，茚二酮类，双苯茚二酮）。,持续肾脏替代治疗过程中抗凝的监测,抗凝监测 普通肝素（UFH）：肝素是由葡萄糖胺
16、和葡萄糖醛酸交联而成的粘多糖脂，主要通过肾脏代谢，血浆半衰期0.5-2h，平均50分钟，肾功能不全时，可延长至3小时。抗凝机制是通过增强抗凝血酶III活性和抑制凝血酶（IIa）和Xa因子活性发挥抗凝效应。其优点在于相对便宜，容易监控，容易被鱼精蛋白中和，临床上常用全血部分凝血活酶时间WBPTY,活化凝血时间ACT和试管法凝血时间LWCT来监测。缺点是出血发生率较高，肝素诱导性血小板减少症，肝素抵抗现象，其他还有轻度转氨酶升高，高钾血症，血脂异常，骨质疏松，过敏反应等。 低分子肝素LMWH：与UFH相比，LMWH分子量较小，有更强的抑制IIa和Xa活性的能力。此外，LMWH与血小板相互作用较弱，
17、诱发出血和血小板减少发生率低。LMWH由于与蛋白质和细胞结合少，药物代谢动力学容易监测，但鱼精蛋白不能中和过量的LMWH，临床使用时，剂量调整应慎重。此外，LMWH主要由肾脏代谢清除，肾功能不全会延长其半衰期，导致抑制Xa因子活性的蓄积，从而易发生出血。因此，临床上肾功能衰竭和高危出血倾向患者不推荐以LMWH作为CRRT中的抗凝药物治疗。低分子肝素适用于高危出血倾向的患者，目前已逐渐成为持续血液净化CBP治疗的常用抗凝方法。优点包括：低分子肝素对凝血酶依赖性较低，不会导致组织中纤溶酶原激活物抑制剂减少，对蛋白质及细胞的依赖少，不会引起血小板减少由于较低的非特异性结合，与肝素比较，低分子肝素引发
18、出血并发症几率更低个体差异小，用量小，使用方便引起血脂异常，骨质疏松等不良反应的风险比普通肝素低。缺点：低分子肝素的半衰期较长，约为普通肝素的2倍，具有剂量依赖性的清除机制。而肾脏是CMWH重要排泄器官，肾功能损伤患者其半衰期将延长，肾功能损伤时其半衰期延长，因此在CRRT中，逐渐减少剂量，以减少出血的风险。LWMH过量时，其引起的凝血时间延长也可以被鱼精蛋白中和，但只能中和抗Xa活性的25-50%，而且每一种CMWH的鱼精蛋白中和指数不相同，需要参照厂家的说明书。,持续肾脏替代治疗过程中抗凝的监测,抗凝监测 局部枸橼酸抗凝RCA：枸橼酸通过螯合体外循环中的钙离子形成枸橼酸钙，降低血清离子钙浓
19、度，从而阻断凝血过程，由于该过程可逆，不会增加全身出血的危险。尽管不同CRRT模式中RCA的效果不尽相同，但在血液滤过器过滤性能要优于UFH。RCA对于禁用肝素的CRRT患者是一种比较理想的抗凝方法。钙是凝血级联反应的辅助因子，低钙会增加出血的风险，因此使用RCA必须监测血中钙离子浓度。另外枸橼酸在体内代谢后转变为碳酸氢盐（枸橼酸代谢分两部分，第一部分是机体对枸橼酸的代谢清除，枸橼酸进入机体后，可在肝脏，肾脏，肌肉中通过枸橼酸丙酮酸循环等途径进入线粒体三羧酸循环，被代谢为二氧化碳和水，同时也存在其他生物化学代谢途径，如糖异生和氨基酸合成。第二部分是血液净化本身对枸橼酸的清除，滤过膜通过对流和弥
20、散作用清除滤器中的枸橼酸钙离子螯合物和游离钙。1mmol/L枸橼酸可产生3mmol/L碳酸氢根），为避免发生碱中毒，还要注意枸橼酸浓度。由于RCA操作较为复杂，需要频繁监测血电解质，价格较UFH贵，其临床应用受到很大限制。目前枸橼酸钠抗凝最常用于高危出血的患者，但在肝功能衰竭，低氧血症和行CRRT治疗的患者，有并发枸橼酸蓄积中毒和出血的危险。肝脏是枸橼酸代谢中最主要的器官。对于危重病患者，尤其是肝功能不全或多脏器功能不全的患者，枸橼酸代谢障碍，行RCA时易出现枸橼酸在体内蓄积，引起酸中毒以及严重的低离子钙血症。 直接凝血酶抑制剂：由65个氨基酸组成的多肽-水蛭素是一种天然的强效直接凝血酶抑制物
21、，与凝血酶发生不可逆结合，从而发挥抗凝作用。重组水蛭素90%经肾脏清除，主要不良反应是出血和诱导免疫反应，因此在肾功能受损的CRRT患者中，及时监测和调整剂量可减少出血风险。重组水蛭素应用于II型肝素诱导的血小板减少症HIT患者及接受间歇性血液透析治疗患者是安全的。阿加曲班是第二代直接凝血酶抑制物，与水蛭素不同的是它由肝脏代谢，是急性肾损伤和HIT患者接受CRRT治疗时较好的抗凝药物。本品初始计量为2ug/kgmin，（肝功能损害时0.5ug/kgmin），并调整APTT为正常值的1.5-3.0倍，以此标准用于HIT和肾功能不全患者。比卢伐定对凝血酶的抑制作用可逆且短，在延长血液滤过器的使用寿
22、命上更有效，患者耐受性更好。 血小板抑制剂：前列环素PGI2通过增加腺苷酸环化酶活性，使血小板环腺苷酸CAMP浓度增加，从而抑制血小板聚集和粘附。依前列醇用于血小板减少或出血风险增加的连续性静静脉血液滤过CVVH患者预防体外循环管路的凝血中安全有效。然而PGI2因其能扩张血管而出现低血压，面部潮红，头痛等不良反应，以及价格昂贵等原因，在临床上使用较少。 丝氨酸蛋白酶抑制剂：甲磺酸萘莫司他是一种人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，对纤维蛋白溶解酶，凝血酶，激肽释放酶，补体因子，胰蛋白酶和凝血因子XIIa和Xa具有很强抑制作用。由于其半衰期仅为8分钟，在血液中被迅速清除，作用时间短，其抗凝作用被很好的限
23、制于体外循环中。 无肝素生理盐水冲洗法：,持续肾脏替代治疗过程中抗凝的监测,抗凝并发症监测 1.出血：是应用肝素和低分子量肝素等全身性抗凝药物最常见的并发症，CRRT期间与肝素相关出血发生率可达5-30%。在运用肝素抗凝时，若血小板计数明显下降，还应警惕肝素引起血小板减少。 2.枸橼酸抗凝时可能发生代谢性碱中毒，高钠血症，枸橼酸中毒，低钙血症，心律失常等并发症。 3.前列腺素类药物可松弛血管平滑肌，扩张血管，导致低血压，前列腺素有较高的剂量依赖性低血压发生率。,持续肾脏替代治疗过程中抗凝的监测,滤器功能监测 为达到有效清除效率，又不使有效滤过压过大导致滤过膜对血细胞起破坏作用，应早期认识到滤器
24、功能下降。 如连续3小时内滤出液减少150-200ml/h，或跨膜压明显上升超过300mmHg，除外血流动力学变化的影响因素，提示滤器或管道将要堵塞。也可以每12h检测滤出液/血的尿素氮浓度比值，若0.7应考虑更换滤器及管道，否则滤出效果将显著降低，并且对血细胞的破坏等副作用将更加突出。,持续肾脏替代治疗过程中抗凝的监测,持续肾脏替代治疗监测记录 如CRRT治疗模式，抗凝方法，抗凝药物使用及其剂量，滤器使用寿命，并发症的发生和结局等，有利于总结抗凝方法和影响抗凝的相关因素，进行有针对性的培训，提高临床操作水平，改进CRRT抗凝技术，改善CRRT滤器使用寿命，保证CRRT的顺利进行。,持续肾脏替
25、代治疗抗凝选择,1.前稀释法：血流速100-250ml/h（视血压调节血液流速），置换液流速1500-2000ml/h（加温至37.4-38），超滤量100-500ml/h（2）体外循环管路预冲（3）抗凝技术：普通肝素UFH，首次剂量：3125U预冲后开始治疗时入动脉端管路，维持量：UFH5-15u/kgh，注射泵泵入，（应用含肝素250u/ml的生理盐水50ml）滤器前的管路中进行抗凝治疗，并在进行CVVH开始后的2,4,6,8,12,16,20,24h监测APTT变化，第2,3天监测APTT2次/d4%枸橼酸抗凝剂ACD-A合并10%葡萄糖酸钙：使用此方法在配置置换液时不用加入葡萄糖酸钙，
26、以免重复使用。 2.全身普通肝素抗凝法：首剂20u/kg，维持量5-150/kgh或500u/h2.局部普通肝素抗凝法3.低分子肝素法：首剂15-20u/kg，追加1-10/kgh4无肝素化法：首剂先用含肝素5000u/L的等渗盐水预冲滤器和体外循环管路，浸泡10-15min，CRRT前用等渗盐水冲洗滤器及血路。血液量保持200-300ml/min，每15-30分钟用100-200ml等渗盐水冲洗滤器，同时关闭血液道路，适当增加超滤量去除额外冲洗液。 3.普通肝素：是CRRT最常用的抗凝方法，起效时间是3-5分钟，分为全身肝素化和体外肝素化。体外肝素化，指在血液回到体内之前用鱼精蛋白中和，比例
27、1mg鱼精蛋白：100u普通肝素。全身肝素化，采用前稀释的患者，一般首剂量15-20mg追加剂量5-10mg/h，静脉和滤器前注射或持续性静脉和滤器前泵入（常用）；采用后稀释的患者，一般首剂量20-30mg，追加剂量8-15mg/h，静脉和滤器前注射或持续性静脉和滤器前输注。治疗结束前30-60分钟停止追加。无论何种肝素化抗凝，都应注意监测血小板水平，指导用药并预防发生HIT。,4全身肝素抗凝：肝素首次剂量0.5mg-1mg/kg，透析前从静脉注入体内，追加剂量5-10mg/h，同时要监测血小板和活化部分凝血活酶时间，后者需要延长80%，透析结束前30-60分钟停止使用肝素。 局部肝素化抗凝法
28、：在动脉端输入肝素，速度为1000Iu/h，静脉端输入鱼精蛋白，速度为10mg/h，保持滤器中部分凝血活酶时间APTT在130s左右，其对全身抗凝作用较轻微。抽血从肝素注入前的动脉端，从鱼精蛋白注入后的静脉端采血。鱼精蛋白需要量随个体和治疗时间的变化而变化，每100IU肝素需要鱼精蛋白0.6-2mg中和，需要中和试验调整剂量。对于高危出血风险的患者，建议避免应用局部肝素化方法进行CRRT。 低分子肝素抗凝法：主要通过对抗Xa因子活性而达到抗凝作用，而抗凝血酶活性较弱，血小板减少较少见，凝血时间延长不明显，故出血风险较低。有些医院首剂2000IU，随后100IU-400IU/h维持；对于高凝的患
29、者，有些医院采用枸橼酸联合低剂量低分子肝素抗凝，效果好且副作用少。 局部枸橼酸盐抗凝法：大多数推荐动脉端输入枸橼酸钠（速度为血流量的3-7%），从静脉端输入氯化钙中和，为了避免代谢性碱中毒和高钠血症，血同时使用低钠无碱基及无钙透析液。该技术具有较高的尿素清除率，滤器有效使用时间较长，缺点是代谢性碱中毒发生率高达26%，必须监测游离钙，血气分析等。由于需要弥散清除枸橼酸钙，该技术仅适用于连续性动静脉血液滤过透析CAVHD,连续性静静脉血液滤过透析CVVHD，连续性动静脉透析滤过CAVHDF及连续性静静脉透析滤过CVVHDF。含3%枸橼酸钠，在滤器前动脉端注入，滤器后静脉端注入5%氯化钙，注入速度
30、为血泵：3%枸橼酸钠：5%氯化钙=1ml/min：1.5ml/h：0.12ml/h。滤器后血离子钙维持在0.25-0.45mmol/L之间，体内血离子钙维持在1.0-1.2mmol/L之间。5无肝素抗凝法：对高危患者及合并有凝血机制障碍的患者可采用无肝素透析。首先用含5000IU/L的等渗盐水预冲透析器和体外循环通路10-15分钟，透析前用生理盐水冲洗透析器及血路，血流量保持在200-300ml/min每隔15-30分钟用100-200ml等渗盐水冲洗透析器，同时关闭血液通路，适当提高跨膜压以去除额外冲洗液。透析中避免在血液管道中输血，血浆及凝血因子，以避免增加凝血的风险。 .,重症肾脏病学抗凝剂选择及用法,Thank You !,,
