1、胰岛素治疗,胰岛素治疗,主要内容： 胰岛素分泌与代谢 胰岛素治疗的适应证 胰岛素的种类 胰岛素治疗的方法 诺和锐和来得时临床应用状况,一、胰岛素分泌和代谢,基础分泌：24 单位/天 餐后分泌：2426 单位/天 低血糖时 (血糖30mg/dl ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半衰期:内源胰岛素5分钟, 静脉注射外源胰岛素20分钟 C肽 :5%在肝脏代谢; C肽半寿期:11.1 分钟; C肽外周血浓度是胰岛素的5倍,二、胰岛素使用适应证,1、 1型糖尿病 2、 2型糖尿病 口服药无效者 急性并发症或严重慢性并发症
2、应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能衰竭 3、 妊娠糖尿病 4、 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素 增多症,慢性钙化性胰腺炎等等,5、对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者 6、口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗 7、对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗,治疗目的,缓解高血糖引起的症状 防治严重代谢紊乱 预防大血管和微血管并发症 改善生活质量，延长寿命,2型糖尿病是一种进展的疾病,2型糖尿病是以胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗增加为特征的。 为降低糖尿病相关的患病率和死亡率建议严格的控制代谢 (HbA1c
3、6.5% FBG 6.1mmol/l) 餐后血糖的控制同样重要 要达到血糖控制的目标首先要控制饮食和运动，其次是药物治疗的介入。,三、药用胰岛素种类,（一） 动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素 （二） 人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰岛素预混人胰岛素 （三） 胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物,胰岛素按作用时间分类,超短效 速效胰岛素类似物： Aspart, Lispro 短效胰岛素 可溶性胰岛素: Actrapid 中效胰岛素 锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH 长效胰岛素 锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : Detemir，Glargin,（一）胰岛素的来源和纯化,
4、动物胰岛素：猪、牛 人胰岛素：人工合成 两种合成方式：大肠杆菌酵母菌（yeast) 人和动物的差别：结构纯度亲水性,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）,（二）人胰岛素,人胰岛素的制造： 胰岛素的基因工程 酿造与提取 胰岛素前质体的转换 提纯,（三）胰岛素类似物,目前短效胰岛素治疗的问题： 皮下注射起效时间慢 作用时间长 早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高 餐前30分钟注射胰岛素依从性差,临床需要起效更快的胰岛素制剂速效胰岛素类似物,速效胰岛素类似物,目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和代谢比单体胰岛素慢 胰岛素B
5、链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)，使用基因重组技术,将该位置氨基酸进行替换 替换后使其表现出单体胰岛素的特性- 与锌离子的亲和力较低, 吸收快, 代谢快，作用时间短,速效胰岛素类似物的种类,Insulin Aspart, 商品名诺和锐, 丹麦诺和诺德公司生产 Insulin Lispro， 商品名优泌乐，美国礼来公司生产,胰岛素类似物Insulin Aspart的特性,独特的人胰岛素类似物 使用基因技术重组而成 B28位的脯氨酸 (Pro) 被天门冬氨酸 (Asp)所替代， 减少六聚体聚合反应 比常规胰岛素吸收更为迅速 可以安全有效地应用于CSII,速效胰岛素类似物的优点,可获
6、得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好的降低HbA1c 的效果 低血糖发生较少 更灵活的生活方式 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效,预混速效胰岛素类似物,将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类似物预混，分别补充餐后胰岛素和基础胰岛素 保持速效胰岛素类似物起效快的特点，补充糖尿病患者早期相胰岛素不足，有效控制餐后血糖 提供平稳的基础胰岛素补充,预混速效胰岛素类似物诺和锐30,含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素 作为30R的替代产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险 适合于大多数2型糖尿病患者,目前中效人胰岛素的不足,以结晶态存在，注射
7、前需要混匀 皮下也是晶体状态，溶解吸收不稳定 有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖,理想的基础胰岛素补充应该是可溶性制剂，吸收稳定，药代动力学曲线平缓无峰 长效胰岛素类似物,每小时均值,皮下注射后的时间（小时）,= 观察期终点,葡萄糖利用率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,甘精胰岛素（来得时 ） 唯一提供24小时无峰值的基础胰岛素,30,0,1,2,3,4,5,6,0,20,10,甘精胰岛素(n=20),NPH胰岛素(n=20),四
8、、胰岛素治疗方案,（一）补充治疗（二）替代治疗,胰岛素补充治疗,补充治疗的适应证补充治疗的方法,在2型糖尿病治疗中使用 睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖 依从性好，操作简单、快捷,（一）胰岛素补充治疗的建议,继续使用口服降糖药物 晚10点后使用中效或长效胰岛素 初始剂量为0.2 IU/kg 监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 IU 空腹血糖控制在4-6 mmol/L
9、(个体化),胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素 一般睡前NPH FPG控制满意后 白天餐后血糖可以明显改善 为改善晚餐后血糖，考虑早餐前 NPH 联合口服降糖药 每日2次胰岛素注射, 可考虑停用胰岛素促分泌剂,（二）替代治疗,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗先停用口服药改为INS 替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂,胰岛素替代治疗的注意点（1）,替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证 多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合基础胰岛素设定： NPH:起效时间3小时，达峰
10、时间68小时，持续时间1416小时。 NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。 基础量设置过小：餐前血糖下降不满意 基础量设置过大：可能造成夜间低血糖,胰岛素替代治疗的注意点（2）,替代治疗要求： 餐前设定 基础铺垫好，餐前R不应过大 替代治疗的胰岛素日剂量： 应在生理剂量范围。 过低，不利于血糖控制 过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加,替代治疗方案（1）,两次注射/日 两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 优点：简单 注意点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药， 如a糖苷酶抑制剂或二甲双胍， 3）晚餐前NP
11、H用量过大，可能导致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意,替代治疗方案（2）,三次注射早餐前 午餐前 晚餐前R R R + NPH 接近生理状态 注意点： 量大时 12Am-3Am低血糖NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗方案（3）,四次注射R R R NPH 睡前 目前临床上常使用的方案 符合大部分替代治疗,替代治疗方案（5）,胰岛素泵治疗 采用连续皮下胰岛素输注方式 符合生理需要 适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者 多用于1型糖尿病患者 费用昂贵,胰岛素强化治疗适应证,1型糖尿病 妊娠期糖尿病 在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人 （当用相对简单的胰岛素
12、治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗） 妊娠合并糖尿病,胰岛素强化治疗的禁忌证,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者 2.幼年和高年龄患者 3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外) 4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况 5.酒精中毒和有药物成瘾者 6.精神病或精神迟缓者,英国UKPDS 结果,5102例DM2治疗研究, 强化治疗可使: DM任何并发症发生 25% 微血管病变 25% P = 0.0099 心肌梗塞 16% P = 0.052 白内障摘除 24% P = 0.046 视网膜病
13、变 21% P = 0.015 白蛋白尿 33% P = 0.0006,胰岛素强化治疗初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40-50单位； 多数病人可从每日18-24单位 国外主张 1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超过1.0 2型初始剂量按0.3-0.8u/Kg体重,胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配,早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20%胰岛素泵（CSII）40%持续低速皮下注射早餐前追加20%,中餐前和晚餐前各15%睡前10%(可少量进食),空腹及餐后血糖达满意控制水平 全日胰岛素总量已减少到30u以下 空腹血浆
14、C肽0.4nmol/L 餐后C肽0.8-1.0nmol/L 因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗 应激已消除,2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后， 考虑重新恢复口服药治疗指证,五、诺和锐和来得时的临 床应用状况,诺和锐TM应用小结,有效地控制餐后血糖 长期稳定的获得良好的血糖控制 低血糖发生显著减少 餐时即刻注射，大大提高便利性和灵活性 良好的有效性和显著的安全性，使得我们有机会使更多的患者达到满意控制，减少远期并发症,每小时均值,皮下注射后的时间（小时）,= 观察期终点,葡萄糖利用率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus (insulin glargine)
15、EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,来得时（甘精胰岛素） 唯一提供24小时无峰值的基础胰岛素,30,0,1,2,3,4,5,6,0,20,10,甘精胰岛素(n=20),NPH胰岛素(n=20),一次服药， 一次注射 One Pill - One Shot,来得时（甘精胰岛素） 灵活的给药时间,早晨或睡前注射来得时联合亚莫利都能提供良好的血糖控制 两组间夜间低血糖、症状性低血糖和严重低血糖没有区别 来得时灵活的注射时间（早晨或睡前）使得患者的治疗更灵活,结论：,联合格列美脲早晨注射来得时 vs睡前注射来得时,Standl E et al.
16、 American Diabetes Association 63rd Scientific Sessions; June 13-17, 2003; New Orleans, La. Abstract 575-PO.,T2DM,2型糖尿病,合适的来得时 剂量,未用胰岛素从每天一次NPH转换从每天两次NPH转换,起始每天10IU *；适当调整 起始剂量与NPH相同；适当调整 减少NPH每天总剂量的 20%-30%；适当调整,*随后根据患者的需要调整. 为了减少低血糖的风险.,Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteris
17、tics. 2002.,来得时(甘精胰岛素)起始剂量指导,NPH=中性鱼精蛋白锌,FPG, 空腹血浆葡萄糖; PG,血浆葡萄糖.Adapted from Riddle MCR et al. Diabetes. 2002;43(suppl). Abstract 150.,来得时(甘精胰岛素)剂量调整方案1,连续两天自我监测 FPG，没有严重低血糖或 PG 4.0 mmol/L （72 mg/dL）,增加胰岛素剂量 (IU/天),10.0 mmol/L,8,7.8-10.0 mmol/L,6,6.7-7.8 mmol/L,4,5.5-6.7 mmol/L,2,治疗达标FPG 5.6 mmol/L
18、（100 mg/dL） 发生严重低血糖时，每次减少胰岛素剂量 24 IU,从每天10 IU基础胰岛素开始，每周调整剂量,来得时（甘精胰岛素）剂量调整方案 2,目标：FBG100mg/dl,Yki-Jarvinen et al. Diabetes Care 24 No. 4, 2001,1. Pieber TR. Diabetes Care. 2000;23:157-162. 2. Owens DR et al. Lancet. 2001;358:739-746. 3. Bolli GB et al. Lancet. 2000;356:443-445.,来得时（甘精胰岛素）总结： 唯一的24小时
19、基础胰岛素类似物,作用时间持续24小时1,2 无峰值1,3 作用具有可预见性3 模拟生理性基础胰岛素的分泌1,3 使用方便2,3 每天注射一次 任何的固定时间 澄清溶液,来得时（甘精胰岛素）总结,甘精胰岛素安全、耐受性良好1-4 与NPH相比,甘精胰岛素能更加有效降低HbA1c 和空腹血糖/血浆葡萄糖水平,并持续作用24小时2-4 。 与NPH 2-4或预混胰岛素1相比，甘精胰岛素显著降低症状性和夜间低血糖。,NPH=中性鱼精蛋白锌. Janka H et al. Presented at: American Diabetes Association 64th Scientific Sessi
20、ons; 4-8 June 2004; Orlando, Fla. Porcellati F et al. Diabet Med. In press. Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086. Yki-Jrvinen H et al. Diabetes Care. 2000;23:1130-1136.,来得时（甘精胰岛素）,“来得时与速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素、门冬胰岛素）合用可能是皮下注射胰岛素治疗方法中最符合生理性的胰岛素替代疗法”, Professor David R. Owens, The Lancet, 2001,谢谢大家！,
