1、2型糖尿病的个体化治疗 及其胰岛素的合理应用,中南大学湘雅医院内分泌科 钟惠菊,糖尿病流行近况,糖尿病是一种困扰全球的慢性疾病，糖尿病正在成为全球性健康问题，是一种困扰全球的慢性疾病目前全世界约有2.3亿例患者。估计到2025 年，患者数目将增加到3.5 亿例。中国糖尿病患病率的攀升在 2010年3月份根据中国糖尿病和代谢综合征的一项研究报告最新公布资料显示，中国糖尿病总患病率为9.7，糖尿病前期患病率为15.5，患有糖尿病的成年人口高达9200万，糖尿病和糖尿病前期人群已超2亿。,中国“已成为世界糖尿病流行的中心”,（million）,Brussels, Belgium 25 March 2
2、010,2010-3月IDF主席举行媒体发布会，通告了中国成人糖尿病流行病学情况，宣布中国糖尿病患者人数高达9240万，1.482亿成人处于糖尿病前期，“已超过印度，成为世界糖尿病流行病的中心”,Jean Claude Mbanya 教授，IDF主席,http:/www.idf.org/press-releases/idf-press-statement-china-study,并发症是糖尿病死亡的主要原因,1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102。2Molitch ME, et al. Diabetes Care
3、2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,最大限度地 保护和恢复细胞功能,最大限度地 减少低血糖危险,最大比率的糖尿病患者 血糖全面、长期达标,糖尿病控制的要求,不同种族，应采用不同的治疗模式,纠正胰岛素 作用障碍,改善胰岛素 分泌缺陷,+,东方人 基础胰岛素,HbA1c,西方人 胰岛素增敏剂 TZD、双胍,血糖控制疗效和安全性的平衡,有效性（高血糖） 疗效最大化,安全性（低血糖）,不同作用机制降糖药物联合,血糖控制,合理
4、配伍,副作用最小化,安全与疗效间寻找支点,个体化联合,规避已知药物联合的风险,一线治疗,二线治疗,三线治疗,四线治疗,生活方式干预,AGI 或胰岛素促泌剂,TZD 或DPP-4酶抑制剂,基础胰岛素 或预混胰岛素,GLP-1受体激动剂,AGI或胰岛素促泌剂或 TZD 或 DPP-4酶抑制剂,基础胰岛素 + 餐时胰岛素 或每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素 或预混胰岛素,或,或,如血糖控制不达标 (7.0%), 则进入下一步 主要治疗途径 备选治疗途径,2010年中国2型糖尿病防治指南,二甲双胍,AGI或胰岛素促泌剂,生 活 方 式 干 预,1 中国糖尿病患病率； 2 中国糖尿病诊断标准； 3
5、糖尿病控制目标； 4 高血压控制目标； 5 新型降糖药物在中国的上市； 6 降糖药物选择及高血糖治疗流程； 7 胰岛素起始治疗的选择； 8 手术治疗糖尿病； 9 特殊人群的血糖控制； 10 抗血小板及下肢病变的治疗,2010年中国2型糖尿病防治指南更新要点,1 中国糖尿病患病率； 2 中国糖尿病诊断标准； 3 糖尿病控制目标； 4 高血压控制目标； 5 新型降糖药物在中国的上市； 6 降糖药物选择及高血糖治疗流程； 7 胰岛素起始治疗的选择； 8 手术治疗糖尿病； 9 特殊人群的血糖控制； 10 抗血小板及下肢病变的治疗,2010年中国2型糖尿病防治指南更新要点,1 中国糖尿病患病率； 2 中
6、国糖尿病诊断标准； 3 糖尿病控制目标； 4 高血压控制目标； 5 新型降糖药物在中国的上市； 6 降糖药物选择及高血糖治疗流程； 7 胰岛素起始治疗的选择； 8 手术治疗糖尿病； 9 特殊人群的血糖控制； 10 抗血小板及下肢病变的治疗,2010年中国2型糖尿病防治指南更新要点,2型糖尿病的三个发展阶段,阶段 病理生理 指标第一阶段 - 胰岛素抵抗- 胰岛素分泌 -正常血糖第二阶段 - 较严重胰岛素抵抗- 早时相餐后胰岛素分泌受损 -IGT(餐后高血糖）第三阶段 - 严重胰岛素抵抗 2型糖尿病- 胰岛素分泌受损 - 空腹高血糖- 内源性血糖升高 - 餐后高血糖,1.Warram J,et a
7、l:Ann Intem Med 1990,113:909-915 2.Mitrakou A,et al: N Engl J Med 1992,326:22-29 3.Ninneen SF: Diabetic Med 1997,14(suppl 3):s19-s24,12,细胞功能减退是血糖异常的关键,Eleuterio Ferrannini,MD. impaired beta-cell function, in 66th ADA,2006,不发生T2DM,-细胞量,肥胖 阶段,代偿成功,-细胞凋亡增加,年,IGT,发生T2DM,10,20,30,40,50,60,70,50,100,150,1
8、4,1）Primary Care, 1999，26, 771789 (2）Cerasi E. 中华内分泌代谢杂志，2005,21(3):194198 (3) J Clin Invest 1999;104: 78794,2型糖尿病的进展,IGT,糖尿病诊断,胰岛细胞功能,50%,胰岛细胞功能异常- 2型糖尿病进行性发展,- 4 5%/年,随着胰岛功能进行性下降，2型糖尿病逐渐发生发展,长期有效的控制HbA1c水平 个体化 安全性 耐受性 方便性 价格 降糖之外的额外益处？（未能证实） 增加剂量与联合用药,2008 ADA/EASD共识降糖药物选择依据,新诊断，病程短强化降糖治疗确实可能带来长期的
9、心血管受益年龄大，病程长，合并症多患者进一步降低HbA1c到6.5%以下或接近正常6.0%的临床益处并不明显（ADVANCE、VADT)甚至有害（ACCORD)。与常规治疗相比，强化治疗反而增加具有以下基线特征患者死亡率：A1C8.5%/神经病变史/阿司匹林服用史。,循证医学支持个体化治疗,Calles-Escandon J Effect of intensive compared with standard glycemia treatment strategies on mortality by baseline subgroup characteristics: The ACCORD T
10、rial. ADA 2009.OP.,个体化治疗,个体化的降糖方案降糖药的选择应有针对性,控制目标的个体化设定,2009年/2010年ADA临床指南（HbA1C是血糖控制的最基本目标） 目标设定按照以下因素个体化（individualized)去设定糖尿病病史年龄/预期寿命共存疾病情况已知冠心病或严重微血管并发症低血糖昏迷患者具体情况根据患者个体情况选择严格的或相对宽松的血糖控制方案,Standards of Medical Care in Diabetes2009. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Supplement 1,S13-S61 Standards o
11、f Medical Care in Diabetes2010. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Supplement 1.S11-S61,新诊断病人个体化治疗策略,严格的血糖控制选用最低低血糖风险药物A1C目标6.5%-7%选择具有细胞保护功能药物重视心血管危险因素如果A1C9.0%则考虑使用胰岛素,UKPDS Legacy Effect,Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304,血糖控制不达标且不伴并存疾病个体化治疗策略,Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304,血糖控制不佳 可能发生一种或几种微血
12、管疾病,严格的血糖控制 A1C逐步降低 进行糖尿病教育 评估低血糖风险,UKPDS Legacy Effect,相对宽松血糖控制年龄大，病程长，合并症多,Del Prato S et al., Int J Clin Pract, February 2010, 64, 3, 295304,设定相对宽松的控制目标 逐步地降低HbA1C 尤其注意避免低血糖 加强对并发症的管理 药物选择时应警惕药物相互作用,Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304,伴心血管疾病的糖尿病患者个体化治疗策略,糖尿病长病程 血糖控制差 药物使用负担,衡量血糖控制与低血糖风险受益 逐步降低A1
13、C 注意药物相互作用 评估低血糖风险,ACCORDVADTADVANCE,低血糖危险人群个体化治疗策略,长病程糖尿病患者既往低血糖史肾脏功能受损饮食或生活习惯不规律,较宽松血糖控制目标 A1C逐步控制 选用低血糖风险较低的药物 评估低血糖风险,ACCORDVADTADVANCE,Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304,胰岛素抵抗,胰高糖素 抑制不足 细胞 功能失调,胃肠道吸收 葡萄糖,慢性细胞 功能衰竭,胰岛素 分泌不足 细胞 功能异常,2型糖尿病现有治疗选择,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1
14、): S24-40,未解决,未解决,二甲双胍 格列酮类,磺脲类 格列奈类,-糖苷酶 抑制剂,肝糖 输出增加,DPP4抑制剂,1）DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40 2）Diabetes Care. 2006;29:26322637. 3) Diabetes Care. 1998;21:13011305. 4）Ann Intern Med. 2002;137:2533. 5）J Clin Invest. 2001;108:11671174,胰高糖素抑制不足 细胞功能异常,慢性细胞 功能衰竭,胰岛素分泌不足 细胞功
15、能异常,二甲双胍,胰岛素抵抗,胰岛功能异常,全面针对病理生理缺陷优化 简化,2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预,26,糖尿病治疗药物学上的里程碑,27,2型糖尿病降糖药物的作用靶点,Adapted from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2005;172:213226.,28,DPP-4抑制剂 选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,29,磺脲类,格列奈类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶 抑制剂,DPP-4抑制剂,30,2型糖尿病的治疗选择,磺脲类 1代 如：氯磺丙脲
16、，甲苯磺丁脲 2代 如：格列本脲，格列齐特，格列齐特，格列喹酮 缓释剂非磺酰脲类促泌剂 苯甲酸衍生物 如：瑞格列奈 氨基酸衍化物 如：那格列奈 双胍类 如：二甲双胍 噻唑烷二酮类 如：罗格列酮，吡格列酮,-葡萄糖苷酶抑制剂 如：阿卡波糖DPP4抑制剂 如：列汀类 胰岛素 常规胰岛素 中效/长效胰岛素 预混胰岛素 胰岛素类似物 速效 长效 固定剂量的复合剂型 如： 格列本脲/二甲双胍 格列吡嗪/二甲双胍 罗格列酮/二甲双胍,诊断为2型糖尿病时: 50%的患者已经伴有并发症1 近50%的细胞功能已经丧失2 目前治疗现状: 2/3的患者HbA1c未达标3,4 大部分患者需要多种药物联合治疗才能血糖达
17、标5,2型糖尿病需要早期治疗,1UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877890. 2Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21S25. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 5Turner RC, et al. JAMA 1999; 281:20052012.,OAD + 基础胰岛素,OAD + 每日多 次胰岛素注射,饮食和运动,OAD* 单药治疗,OA
18、D 联合治疗,OAD 逐步加量,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,HbA1c = 7%,HbA1c = 6.5%,积极的控糖治疗：早期联合疗法,*OAD = 口服降糖药,早期达到治疗目标 减少联合药物或单药加量可能引起的副作用 选用作用互补的降糖药物可能带来更大的长期获益 使血糖得到长期控制，延缓疾病进程,早期联合治疗潜在的优势,早期联合治疗方案,如果三个月后HbA1c 6.5%* 饮食和锻炼的 同时应用联合 治疗/胰岛素,诊断时 HbA1c 9% 饮食和锻炼的 同时应用联合 治疗/胰岛素,0,1,2,3,4,5,6,诊断时HbA1c 9% 饮食和锻炼的同时 应用单一药物治
19、疗,诊断后的月份,6个月内达到 HbA1c 6.5%* 的标准,*空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL (6.0 mmol/L) （如果测量HbA1c 不方便） 联合应用作用机制互补的药,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,2型糖尿病的胰岛素治疗,常规治疗 短期治疗 强化治疗(MSII.CSII) 和口服降糖药的联合治疗 静脉治疗,胰岛素治疗方法分类,血糖不达标，则进入下一步治疗,中国2型糖尿病防治指南. 2010年版.,37,随着病程进展，2型糖尿病患者细胞功能进行性衰退,Adapted from UKPDS G
20、roup. Diabetes 1995;44:1249,38,药物治疗最终将从口服药向胰岛素转变,39,UKPDS提示：在确诊6年后大约50以上口服磺脲类药物治疗的患者需要联合胰岛素才能够使得空腹血糖控制到6.0 mmol/L,Wright A et al. Diabetes Care 2002; 25:330336. Lusignan S et al. BMC Family Practice 2005; 6:13.,需要使用胰岛素的患者随糖尿病病程的延长而增加,40,起始治疗的胰岛素选择,中国2型糖尿病防治指南. 2010年版.,41,胰岛素治疗的方案,起始治疗,强化治疗,42,起始基础胰岛
21、素,继续口服降糖药物治疗， 联合中效或长效胰岛素睡前注射 能减少夜间肝糖原的产生，降低空腹血糖，改善白天口服降糖药的效，从而改善全天的血糖控制 每天只注射一次，操作简单，不需要住院，容易接受，依从性好,朱禧星.现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:210,43,基础胰岛素的起始剂量和调节,中国2型糖尿病防治指南. 2010年版.,44,优化治疗：NPH胰岛素 由每日1次增加为每日2次,45,2型糖尿病胰岛素的替代治疗,即停用口服降糖药改用胰岛素治疗.2型糖尿病者铭10-15年治疗特别是不规则的治疗，经常处于高血糖状态，胰岛B细胞功能逐渐下障甚至衰竭致口服降糖药失效，大于30u/日胰岛素治疗仍
22、不能控制血糖的2型糖尿病，说明胰岛功能很差甚至基本衰竭，应像1型对待.,胰岛素替代治疗的常用方案,胰岛素多次注射：1. 短效中效：3短2中，3短+1中2. 速效长效：3短1长胰岛素泵诺和锐30每日三次预混胰岛素每日两次,胰岛素强化治疗的适用人群,1型糖尿病 妊娠：妊娠糖尿病；糖尿病合并妊娠 需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病 已经使用胰岛素治疗但不能达到目的 初诊2型糖尿病血糖较高 围手术期 感染 妊娠,中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）,48,胰岛素强化治疗的禁忌证,有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、 阻滞剂治疗者、 垂
23、体功能低下者 幼年和高年龄患者 有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外) 有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况 酒精中毒和有药物成瘾者 精神病或精神迟缓者,49,强化治疗的方案,方案 增加服药数量 增加服药频率 增加或修正胰岛素治疗,50,特殊情况的胰岛素治疗,妊娠与糖尿病,儿童和青少年糖尿病,围手术期,糖尿病与感染,脆性糖尿病,其他情况,肥胖者是否可以使用胰岛素治疗？,52,吴贵福等. 陕西医学杂志 2008, 37(10): 1412-1413.,胰岛素治疗的注意事项-日剂量,日剂量不应过多： 应在生理剂量（40u/日)范围，过高导致外源性高胰岛素血症，促进体重增加、低血糖、动脉硬化 如果日剂
24、量需求大 联合口服药如噻唑烷二酮类、双胍类或-糖苷酶抑制剂等有助于减少胰岛素用量 如果每天胰岛素的注射剂量超过了3640U，应当分为一天两次或三次注射 胰岛素全基础胰岛素铺垫好，餐前R不需要过大,廖二元，超楚生.内分泌学.人民卫生出版社,53,胰岛素治疗的注意事项-个体化原则,确定治疗剂量及剂量的调整均应遵循个体化原则 根据空腹血糖确定初始胰岛素剂量 初始剂量宜小，此后根据治疗反应逐渐加量 1型糖尿病患者初始剂量可按0.4-0.5U/kg.d给予 2型糖尿病患者初始剂量可按0.2-0.4U/kg.d给予 老年或虚弱的患者初始剂量应减至0.2-0.3U/kg.d，每次增减以2U为宜,54,廖二元
25、，超楚生.内分泌学.人民卫生出版社,新诊断糖尿病的临床特点,病情程度各异（FBS，PBS，HbA1C） 胰岛素抵抗程度不一（超重，肥胖） 胰岛素分泌缺陷程度不一 可能存在并发症（肾功能不全，肝损，CVD）,面对一个新诊断的糖尿病,选择胰岛素？口服降糖药？ 胰岛素治疗方案？ 单药治疗？联合治疗？ 单药治疗选哪一类药物？ 联合治疗方案如何？ 需要针对糖尿病的病理生理异常？ 安全性？低血糖 合并其它疾病的药物选挥？ 特殊人群的用药？,病例1,唐XX，男性，48岁 多尿口渴、多饮、体重共下降半年，加重伴乏力1月入院治疗 无DM家族史 查体：身高172cm，体重85kg，腰围98cm 血糖： 空腹12.
26、9mmol/LP1hBG 19.6 mmol/LP2hBG 16.4mmol/L 胰岛素：空腹 43 mIU/L P1h 126 mIU/L P2h 148 mIU/L HbA1C 8.5%,诊断？ 治疗？,病例2,刘XX 女 60岁 DM史7 年，先后口服二甲双呱、达美康、消渴丸等 ，近年来血糖控制不佳，空腹血糖12-16 mmol/L左右，饭后2小时血糖 12-16 mmol/L左右。门诊复查：空腹血糖13.9mmol/L P2hBG 16.4mmol/L ，胰岛素血糖1.3 2mIU/L P2h 2.25 mIU/L HbA1C 8.2%,诊断？ 治疗？,病例3,男，42岁，检发现血糖高
27、（不祥）2年未予诊治，生活无规律，应酬多，嗜烟酒，不爱运动，近月来出现多尿，口喝多饮体重下降，身高173 cm，体重69.5 kg。 血糖： 空腹16.9mmol/L P1hBG 29.6 mmol/L P2hBG 25.4mmol/L 胰岛素：空腹 0.98 mIU/L P1h 16 . 2mIU/L P2h 2. 35 mIU/L HbA1C 14.6% TC 7.7mmol/L TG 6.5mmol/L HDL-C 1.27mmol/L；,任忠法等.临床误诊误治 2000, 13(4): 283-184,61,诊断？ 治疗？,总 结,2型糖尿病应注重个体化冶疗，优化治疗方案单药口服降糖不能达标时应尽早联合用药2型糖尿病需合理使用胰岛素，应规范应用避滥用胰岛素治疗过程中应定期监测血糖调节剂量使血糖达标,Thank You！,
