1、Gastrointestinal Stromal Tumors,1,GIST的辅助治疗及术后复发风险评估模型,Gastrointestinal Stromal Tumors,2,目录,1.胃肠间质瘤的辅助治疗2. SSGXVIII/AIO3.复发风险评估的重要性 4.3个主要的风险分层模型5.复发风险评估新模型6.新模型研究结果,Gastrointestinal Stromal Tumors,3,胃肠道间质瘤(GIST)的分子特征,1. GIST是发生于胃肠道的C-kit阳性的间叶性(间质性/结缔组织)肿瘤，并具有特异的组织学特点2.引起GIST的基因突变,近80%为C-kit突变 C-kit
2、活化突变的GIST中存在PDGFR-突变 缺乏C-kit突变的GIST中可能有PDGFR-突变,Gastrointestinal Stromal Tumors,4,突变类型：原发突变与继发突变,基因突变 基因内部的碱基增添，缺失或顺序改变引起的结构改变 点突变/替代突变、重复突变/内部串联重复突变、 插入突变、复合突变 原发突变 开始靶向治疗(伊马替尼)之前检测的突变 KIT：外显子11最常见，其次为外显子9、13、17 PDFGRA：外显子18最常见，其次为外显子12、14 继发突变 在靶向治疗(伊马替尼)期间出现突变，与伊马替尼继发耐药相关 KIT ：外显子13、14、17 PDFGRA：
3、外显子18,Gastrointestinal Stromal Tumors,5,突变类型：原发突变与继发突变,最常见的原发突变为KIT外显子11与9突变 最常见的继发突变为KIT外显子13突变 最常见的引起继发突变的原发突变为KIT外显子11突变,Gastrointestinal Stromal Tumors,6,不同基因突变与伊马替尼的疗效,无论是不可切除的转移性患者，还是可切除患者的术后辅助治疗，不同基因突变患者对伊马替尼的疗效并不同 KIT外显子 11突变患者最能获益 KIT外显子 9突变或KIT/PDGFR无突变患者获益很少,Gastrointestinal Stromal Tumor
4、s,7,舒尼替尼(索坦),舒尼替尼二线治疗伊马替尼耐药的GIST， 舒尼替尼对原发性Kit第9外显子突变或 继发kit第13、14外显子突变GIST治疗效果明显剂量为50mg/d，服用4周，休息两周，循环。,Gastrointestinal Stromal Tumors,8,(SSGXVIII/AIO),依据SSGXVIII/AIO实验结果（其在芝加哥举办的2011年美国临床肿瘤学会（ASCAO）上进行了报告），辅助性药物伊马替尼的标准用药时间目前延长至3年。斯堪的纳维亚肉瘤组XVIII/Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie（SSGXVIII
5、/AIO）实验评估切除了高风险肿瘤的患者以及那些彻底切除原发性肿瘤和转移灶后发生单处转移的患者。 原发术后高危GIST患者伊马替尼辅助治疗12个月vs. 36 个月 ：随机试验初步结果 (SSGXVIII/AIO),Gastrointestinal Stromal Tumors,9,伊马替尼治疗12个月,一项开放性III期研究,伊马替尼治疗36个月,随访,随访,随机化分配1:1,分层： 1）R0切除，无肿瘤破裂 2）R1切除或肿瘤破裂,SSGXVIII/AIO研究：研究设计,N=400,Gastrointestinal Stromal Tumors,10,SSGXVIII/AIO研究：方法,目
6、的,主要研究终点 RFS 次要研究终点 总生存（OS） GIST-特异性生存 治疗安全性,治疗,伊马替尼 400mg/d（12 vs 36个月）,关键入选标准,组织学检查证实为GIST，KIT-阳性 高复发风险（根据修订后的共识标准） 肿瘤大小10cm或 肿瘤有丝分裂数10/50HPF或 肿瘤大小5cm且有丝分裂数5/50HPF或 肿瘤自发性或手术时破裂,Gastrointestinal Stromal Tumors,11,肿瘤病理审查,试验启动后将由2位研究病理学家中的1位 重新审阅病理报告 确认GIST诊断 核分裂相重新计数 试验启动后将中心试验室进行KIT 和 PDGFRA 突变分析,1
7、1,Gastrointestinal Stromal Tumors,12,试验分析人群,意向性人群 (ITT) 已经签署知情同意书的患者 有效性人群 已经签署知情同意书的患者 中心病理审查确认GIST ，以及 进入试验中未出现远处转移 安全性人群 至少服用过一个剂量的伊马替尼的患者,12,Gastrointestinal Stromal Tumors,13,SSGXVIII/AIO研究：患者情况,*3例患者因撤销知情同意书而被排除。,分类 12个月 36个月No.（%） No.（%） 随机化（2004年2月2009年9月） 200 200 ITT人群包括* 199 198- 病理学审查无GIS
8、T 5（3） 10（5）- 入选时GIST转移 13（7） 11（6） 疗效分析人群 181 177 安全性分析人群（SP） 194 198- 数据截止时仍接受治疗的患者（2010年12月31日） 0（0） 19（10） 中断治疗（SP） 29（15） 63（32） - 治疗时GIST复发 4（2） 12（6)- 不良事件 15（8） 27（14）- 其他原因 10（5） 24（12）,Gastrointestinal Stromal Tumors,14,特征 12个月（N=199） 36个月（N=198） 中位年龄（范围），岁 62（2384） 60（2281） 男，% 52 49 ECOG
9、体能状态评分0分，% 85 86 胃原发肿瘤，% 49 53 中位肿瘤大小（范围），cm 9（235） 10（240） 中位有丝分裂数，/50HPF 10（0-25） 8（0-165） 肿瘤破裂，% 18 22 GIST基因突变位点 ，%* KIT外显子9 6 7 KIT外显子11 69 71 KIT外显子13 2 1 PDGFRA（PDGFRA D842V） 13（10） 12（8） 野生型 10 8,SSGXVIII/AIO研究：基线特征（ITT）,*397例肿瘤中366例可评估（92%） .,Gastrointestinal Stromal Tumors,15,RFS事件和死亡（ITT）
10、,中位随访时间：54个月（自随机化分配的日期至数据截止日期，2010年12月31日）,Gastrointestinal Stromal Tumors,16,0.1,1.0,10,年龄65 256 0.47（0.300.74） 0.00165 141 0.49（0.280.85） 0.01 性别男 201 0.46（0.280.76） 0.002女 196 0.46（0.280.76） 0.002 肿瘤部位胃 202 0.42（0.230.78） 0.005其它 195 0.47（0.310.73） 10cm 176 0.47（0.290.76） 0.002 有丝分裂数/50HPF（局部）10
11、209 0.76（0.431.32） 0.3310 154 0.29（0.170.49） 10 133 0.37（0.230.61） 0.001 肿瘤破裂否 318 0.43（0.280.66） 0.001是 79 0.47（0.250.89） 0.02 肿瘤突变位点KIT外显子9 26 0.61（0.221.68） 0.34KIT外显子11 256 0.35（0.220.56） 0.001野生型 33 0.41（0.111.51） 0.16其它 51 0.78（0.222.78） 0.70,亚组 患者数 HR P（95% CI）， RFS,36个月更优,12个月更优,Gastrointest
12、inal Stromal Tumors,17,风险患者数（n=397） 伊马替尼治疗36个月 198 184 173 133 82 39 8 0 伊马替尼治疗12个月 199 177 137 88 49 27 10 0,60.1%,47.9%,86.6%,65.6%,36个月,12个月,HR，0.46（95% CI 0.320.65） P0.0001,（年）,0,1,2,3,4,5,6,7,0,20,40,60,80,100,百分比,SSGXVIII：无复发生存期（ITT）,Gastrointestinal Stromal Tumors,18,风险患者数（n=397） 伊马替尼治疗36个月 1
13、98 192 184 152 100 56 13 0 伊马替尼治疗12个月 199 188 176 140 87 46 20 0,HR，0.45（95% CI, 0.22-0.89） P =0.019,96.3%,92.0%,94.0%,81.7%,36个月,12个月,0,1,2,3,4,5,6,7,0,20,40,60,80,100,年,SSGXVIII：总生存（ITT）,百分比,Gastrointestinal Stromal Tumors,19,SSGXVIII：结论,与伊马替尼辅助治疗1年相比，伊马替尼治疗3年可改善患者的 RFS OS可作为术后高复发风险GIST患者的治疗,Joens
14、uu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,Gastrointestinal Stromal Tumors,20,复发风险评估的重要性,原因： 1.依据ASCO2011上报道的SSGXVIII/AIO(斯堪的纳维亚肉瘤组 ）试验结果，将伊马替尼辅助治疗的标准周期延长至3年（术后高复发风险患者接受伊马替尼辅助治疗3年比仅接受1年生存期更长）2.伊马替尼辅助治疗不仅与无复发生存期和总生存期改善有关，还与不良反应有关3. 一些GIST患者可通过手术完全治愈，不能通过辅助治疗获益4.治疗费用,Gastrointestinal Str
15、omal Tumors,21,复发风险评估的重要性,对象：可手术的GIST患者,Gastrointestinal Stromal Tumors,22,复发风险评估的重要性,研究：确定哪些GIST病人需要辅助治疗,Gastrointestinal Stromal Tumors,23,复发风险评估的重要性,目前治疗方案：许多GIST病人都给予伊马替尼治疗，即使有些病人只通过手术就可以治愈。,Gastrointestinal Stromal Tumors,24,风险评估因素,明确的复发因素：肿瘤大小、核分裂数、肿瘤部位肿瘤破裂，无论是自发性破裂还是手术中破裂，均与高复发风险因素有关，但肿瘤破裂是否为
16、预后的独立危险因素尚存争议。,Gastrointestinal Stromal Tumors,25,3个主要的风险分层模型,Gastrointestinal Stromal Tumors,26,3个主要的风险分层模型,Gastrointestinal Stromal Tumors,27,3个主要的风险分层模型,AFIP分级标准将核分裂较少（5/50HPFs）的肿瘤，根据瘤体大小将其分为4组（组1：10.0cm）将核分裂频繁（5/50HPFs）的肿瘤，也分为4组（组4：10.0cm）AFIP分类标准也考虑了肿瘤的部位,Gastrointestinal Stromal Tumors,28,复发风险
17、评估新模型,（2011-11-7）Lancet Oncology在线刊登了芬兰赫尔辛基大学中心医院的Heikki Joensuu教授的最新的研究成果“Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumour after surgery: an analysis of Pooled population-based cohorts。”该研究团队在文章中指出，他们已经开发出一种新方法，可以估算胃肠间质瘤（GIST）患者复发的风险，该项工具可以更准确判断哪些病人复发风险高，哪些病人更易从辅助全身化疗上受益。,Gastrointestinal Stro
18、mal Tumors,29,复发风险评估新模型,Gastrointestinal Stromal Tumors,30,复发风险评估新模型,1.汇集了基于人口的队列个体患者数据，以获得2560例未接受辅助治疗而可行手术的GIST患者数据库,进行混合分析。2.此外还通过920例GIST患者组成的基于中心的独立系类进行认证。3.RFS&OS,Gastrointestinal Stromal Tumors,31,复发风险评估新模型,风险预测方法：1.国家卫生研究所（NIH） 共识的标准2.修改后的共识标准3.武装部队病理学研究所标准,进行肿瘤复发的风险分层,Gastrointestinal Strom
19、al Tumors,32,复发风险评估新模型,采用修正的cox比例风险模型构建非线性模型，对数高斯过程替代log线性模型，并采用另一个GP来光滑分段常用基数风险，产生了非参数GP-Cox模型。这种模式适合于评估非线性效应，以及协变量的相互作用。,Gastrointestinal Stromal Tumors,33,新模型研究结果,数据收集时存活患者的随访中位 时间为4.0年（范围为0-45.8年）。GIST确诊时的年龄中位数为63岁（范围为9-96岁）。,Gastrointestinal Stromal Tumors,34,新模型研究结果,手术后15年无复发生存率是59.9%、（95%CI，5
20、6.2%- 63.6%），第一个10年随访中很少有复发。,Gastrointestinal Stromal Tumors,35,新模型研究结果,NIH共识标准评估无复发生存率,Gastrointestinal Stromal Tumors,36,新模型研究结果,修订后的NIH标准评估无复发生存率,Gastrointestinal Stromal Tumors,37,新模型研究结果,AFIP标准评估无复发生存率,Gastrointestinal Stromal Tumors,38,新模型研究结果,混合系列和验证系列中，NIH共识标准、修订后的NIH共识标准和AFIP标准与RFS呈强相关性，其中修
21、订后的NIH共识标准是识别高风险人群最好方法，AFIP标准预测的RFS范围很广，从结局很好到很差。,Gastrointestinal Stromal Tumors,39,新模型研究结果,主要不良预后因素是大肿瘤的大小,Gastrointestinal Stromal Tumors,40,新模型研究结果,高的有丝分裂计数,Gastrointestinal Stromal Tumors,41,新模型研究结果,胃部其他部位 e-gist（extragastrointestinal stromal tumour ）,Gastrointestinal Stromal Tumors,42,新模型研究结果,
22、存在破裂,Gastrointestinal Stromal Tumors,43,新模型研究结果,肿瘤较大和核分裂数较多与RFS较差相关。传统上这些因素对生存的影响在比较风险模型采用log线性模型进行评估，然而肿瘤大小和核分裂数与GIST复发风险的对数值呈非线性相关。相比数值较大时，变量在数值较小时每增加一个单位，其值增加更多。当非线性模型（GP-Cox模型）被应用于混合系列时，肿瘤大小和核分裂数作为连续非线性变量，利用肿瘤大小、部位、核分裂数和肿瘤破裂产生了预后热图和等高线。性别和诊断时的年龄对GP-Cox模型的预测结果无影响。,Gastrointestinal Stromal Tumors,
23、44,新模型研究结果,评估术后GIST患者复发风险等高线图,Gastrointestinal Stromal Tumors,45,新模型研究结果,术后随访前10年GIST复发ROC分析,Gastrointestinal Stromal Tumors,46,新模型研究结果,1.ROC是受试者工作特征(Receiver Operating Characteristic)的缩写。ROC曲线及ROC曲线下面积可作为某一诊断方法准确性评价的指标；通过对同一疾病的多种诊断试验分析比较，这些指标可帮助临床医生筛选出最佳诊断方案。2.诊断试验的ROC曲线一般位于机会对角线的上方，离机会对角线越远说明诊断准确度
24、越高。ROC曲线下面积实际的取值范围为0.51，而一般认为:对于一个诊断试验，ROC曲线下面积在0.50.7之间时诊断价值较低，在0.70.9之间时诊断价值中等，在0.9以上时诊断价值较高。,Gastrointestinal Stromal Tumors,47,新模型研究结果,与传统的风险评估方案相比，新的预后工具更准确一些，因为其考虑了与肿瘤大小和有丝分裂计数相关性风险的连续和非线性性质。,Gastrointestinal Stromal Tumors,48,新模型研究结果,结果表明，AFIP标准评估预后的范围非常广 泛，修改后的国立卫生研究院标准在确定可考虑伊马替尼辅助治疗的单个高风险类别方面非常有效，但非线性模型可能非常适合个人患者咨询，尤其是复发风险接近高危群体的病例以及希望其风险被详细讨论的患者。同时，可行手术的患者多数仅通过手术既能治愈,当采用修订后的NIH共识标准，中危和低危患者的RFS相似均较好，仅高危患者需要接受辅助治疗。,Gastrointestinal Stromal Tumors,49,Gastrointestinal Stromal Tumors,50,谢谢！2012-10-29,
