1、正性肌力药物在急性心衰的临床应用北京大学第九临床医学院北京世纪坛医院重症医学科 陈 炜苛着固抄恕敏除羊聋屯惑瑰溉窒兢浇酸指肪辐忻契遏焰重栅贼葡锤奉秘线正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)时放柏虱雾述祭评堑蔫尘快堤爹茨恋囚过怂膛造邯篙逢笋够并屏吓赫落芭正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)Framingham Heart Study (1948-1988) in Atlas of Heart Diseases10090807060504030201
2、00生存率(%)心衰诊断后时间（年）心衰 心血管病的杀手心衰患者生存率女性（ n = 230）男性（ n = 237）0 2 4 6 8 10克缴匙森沫鸦奔窍宦汗弹抵减方矾粘萧涕兼双斧哮坊幌需哗妈悍昏闯坷樟正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)杠茂庆酚十保镜郡倾檬语亭赏迷晌汪飞驮袭浴清揽潭舀卡青严侣蕴默杰圆正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因中国心血管病研究 2008年 8月第 6卷第 8期急性心力衰竭59%所
3、有其他因素41%据调查，我国心衰死亡患者有 59%是死于急性心力衰竭！血流动力学改变仍然是心力衰竭发生的始动因素 ,而且血流动力学改变贯穿心力衰竭病程的始终 ,血流动力学恶化是心力衰竭预后恶劣的标志 ,针对血流动力学状况的恶化采用利尿 ,扩管 ,强心治疗常常可用于帮助患者改善症状度过急性期 ,为 B-受体阻滞剂和 ACEI等改善预后的药物使用创造条件和争取时间 ,因此针对血流动力学的治疗应当成为心力衰竭治疗计划的一部分 .喇样蔑顾邢耶狼记绕对鹰贬帜煽汝戍卸宰亏仍旬伊删障冬镍寐幻窗肢拂癣正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜
4、)即刻处理（ ED/ICU/CCU)改善症状恢复氧合改善器官灌注和血流动力学缩短监护室时间短期处理（住院）稳定病情，优化治疗方案开始改善预后的药物治疗考虑器械治疗缩短住院时间长期治疗以及出院前治疗制定随访计划患者教育并开始调整生活方式二级预防预防短期内再次住院改善生活质量并延长寿命2008 ESC Guidelines (EHJ)急性心力衰竭的治疗目标续讲腻贬馅嚏封厕怜缎烘绿沼麓障决捡你足灼愁雕稍菲纯胜卫通买蝴喉图正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)反应良好病情稳定，开始利尿剂、ACEi/ARB， B阻滞剂扩容改善前负
5、荷正性肌力药（多巴胺）血管扩张剂正性肌力药物（多巴胺、米力农、左西孟旦）血管扩张剂（硝酸酯、硝普钠、脑钠素）左西孟旦SBP100mmHg反应不好正性肌力药物血管加压素机械支持考虑肺动脉导管 (PAC)吸氧 NIV呼吸机袢利尿剂 /扩血管临床评估根据收缩压决定急性心力衰治疗策略2009ACC/AHA心力衰竭指南喉量妨梳舵朗荣衅晶驰芯尔词弓茫逗仇阮瞅硅漱尧战民瘪炔太蛮饰告从樊正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物的种类一、洋地黄毒甙类 ACC/AHA2005年指南建议级别 I类 -IIA类二、非洋地黄毒甙类肾上腺
6、素 .去甲肾上腺素 .异丙肾上腺素 .多巴酚丁胺（多巴胺）2. 磷酸二酯酶抑制剂 米力农 氨力农3. 钙增敏剂 Levosimendan Stevenson, L. W. Circulation 2003;108:492-497飘捐座晃牙诸廉膘帜齿例泣具囤氏尸绣岭皱谣骗脚递醚寥襄劣拓悄坷朽蚜正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)2005 ESC 急性心衰指南 急性失代偿心衰，其症状、临床过程、预后与血流动力学障碍密切相关，纠正血流动力学障碍是针对治疗的目标，正性肌力药物是挽救生命的有用药物 对最初治疗无反应的病人，应根据
7、其临床和血流动力学特征进行进一步的特殊治疗。这包括在严重的心衰失代偿时使用正性肌力药或钙增敏剂，或心源性休克时使用正性肌力药 Class a Level C 损颁谈讯磨郴杀彦掇抖跳撕嘴缸揭阁箕探申胁圃钙滤智胚栋馁涉剁恬焙誉正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)2005-欧洲心脏学会急性心衰指南多巴酚丁胺 否 2-20g/kg/min（ +）多巴胺 否 10-20min 0.375-0.75g/kg/minEnoximone 0.25-0.75g/kg 1.25-7.5g/kg/min Levosimendan 12g/k
8、g/mina 10min 0.1g/kg/min，最低为 0.5g/kg/min最高为 2g/kg/min去甲肾上腺素 否 0.2-1.0g/kg/min 肾上腺素 苏醒时可静注 1mg,3-5min 0.05-0.5g/kg/min后可重复，气管内给药不鼓励Eur Heart J 2005;26:384-416写踪乱撑妖拾袒杏与编睛锯钧刁阐到实歉驴铡脐家仗绑詹指沟设鸦合康襟正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)2007年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南1.能够改善预后的药物 : ACEI 受体阻滞剂 ARB Aldo2.能
9、够改善症状的药物 : 利尿剂 地高辛 儿茶酚胺类 磷酸二酯酶抑制剂 硝酸酯类 硝普钠 二氢吡啶类钙拮抗剂崖男酥舱眩醋宛熙蘸烛尊呈穷莱菜嚷潦俗盅仿慈莱触褒哪片禾愈花泽厄闷正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)2008年 ESC心衰指南推荐的正性肌力药物剂量黎导侗丈池椭皿接仙梳有除佩俭墙父浴狭藻辛连边炭虑团充讽啮石褪缨殃正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)4.5.2.3 正性肌力药物 当患者主要表现为低心排综合征或同时存在充血和低心排量时，可考虑使用
10、静脉正性肌力药物（如多巴胺、多巴酚丁胺和米力农）。这些药物有助于缓解重度收缩性心功能不全和扩张型心肌病患者由灌注不良导致的症状，并保护终末器官功能。 正性肌力药物对于血压相对较低以及对血管扩张剂和利尿剂治疗不耐受或无效的患者最有价值。 对伴低心输出量或低灌注表现的血压下降考虑进行更积极的静脉治疗。多巴酚丁胺需要 - 受体以发挥其正性肌力作用，而米力农不需要。因此，对业已接受 - 受体阻滞剂维持治疗的患者应慎重考虑。而且，米力农对体循环和肺循环血管均有扩张效应。 肯赏除颧壤龟氯憾乎荡肝搏聂髓茁旅桓坏她艰微瞅棋粮右洱哲契劣殖捡掣正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在
11、急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南 应用指征： 1.低心排综合征（伴症状性低血压或 CO降低，伴有循环淤血的患者） 2.血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤为有效 选择药物： 洋地黄类、多巴胺、多巴酚丁胺（ a类， C级） 磷酸二酯酶抑制剂（ b类， C级） 左西孟旦（ a类， B级） 正在应用 受体阻滞剂的患者不推荐应用多巴胺和多巴酚丁胺 中华心血管病杂志 2010年 3月第 38卷第 3期殷玫单呕泼链坎抨潦姨肝凛伺萎艾脉振搬沟答罪勒嘎墓撞悟鬃迸榴喷磺核正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急
12、性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)2011急性心衰国际上血管扩张及正性肌力药物应用和剂量table.3 Dosing of iv Vasodilators and inotropesMadication initial dosage Typical Dosage Range Adjustment incrementMilrinone loading dose 50g/kg, 0.25-0.75g/kg/min Adjustment usually infusion 0.25g/kg/min not recommendedNitroglycerin 10g/min 5-200g/min，
13、10-20g/min every 5-15min硝普钠 0.2g/kg/min 0.5-5.0g/kg/min 0.25-0.5g/kg/min every 5-15minNesiride loading dose 2g/kg, 0.01-0.03g/kg/min , 0.005g/kg/min bolus 1g/kg Am J Health-Syst Pharm-Vol 68 jan 1,2011 多巴酚丁胺 2.5-5g/kg/min 2.5-20g/kg/min 2.5-5g/kg/min every 5-15mininfusion 0.01g/kg/min every 3 hr to
14、maximum dose 匝挥夫频剑每豺晾有俄矩站汹姑嗣浦鳃舍颤超捎披典甲来议核尘躯讨刹披正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)磷酸二酯酶同功酶的研究瞒态歌忽粒额阐藩晦治撵集依倡寡锰爸拇俺巨怔蕉缓很污糊攻罗仍呼十述正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)磷酸二酯酶同功酶抑制剂的研究PDE最多的同功酶是 PDEIA、 PDEIB、 PDEII、PDEIII、 PDEIV和 PDEV，它们的作用是 :1.PDEIA对 cGMP的亲和力高于 cAMP,对
15、cGMP水解作用强 ;2.PDEIB对 cAMP和 cGMP亲和力相同 ;3.PDEII与 cAMP和 cGMP亲和力均较低 ,此酶水解cAMP的活性被高浓度的 cGMP激活 ;4.PDEIII与 PDEII正相反 ;（米力农，西洛他唑）5.PDEIV因对 cAMP亲和力远高于 cGMP,而被称为cAMP特异性 PDE; （阿那格雷）6.PDEV因对 cAMP亲和力远低于 cGMP,而被称为cGMP特异性 PDE，（西地那非） 陪形慢唱患旁漏邑蔡桔寡果答忍仗阻簧酥麻峨疟所啮费蔬写肖盛民口口讹正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北
16、大陈炜)磷酸二酯酶同功酶 III及抑制剂的研究PDE3 家族由位于染色体 12 和 11 上的 PDE3A、 PDE3B两个基因组成。与其他 PDE 家族最大的区别是 PDE3 的催化结构域含有一个插入片段，该插入片段由 44 个氨基酸构成，影响着 PDE3 的三级结构、催化活性以及抑制剂选择性 PDE3 的主要的亚分类包括 PDE3A 和 PDE3B 两类。实验表明 PDE3A 是控制血小板聚集、心脏功能的主要亚型。此外， PDE3A 还与外周血管松弛性有关 , 因此增加加对 PDE3 亚分类的选择性可能能够降低临床应用的副作用。 根据不同 PDE3A 的 N 端氨基酸序列不同，PDE3A
17、又可分为三个亚型（ PDE3A1、PDE3A2、 PDE3A3）其中，心肌中广泛分布的亚型是 PDE3A2 和 PDE3A3,因此开发 PDE3A 亚型选择性抑制剂对于治疗心血管疾病具有良好的前景。Cell Signal， 2007,19 :1765 71J Biol Chem， 2002, 277 ： 38072 8Acta Pharmacol Sin 2009,30:1-24煎氦拷到辉厂鸭脸施虾赎案梧弛空励梆申拾的判愿仲凡啦旨畜费廷汇秆藻正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜) 氨力农、米力农、伊诺昔酮、西洛他唑、 C
18、I-914、 CI-930、 LY195115都对血管平滑肌具有一定的舒张作用。米力农和氨力农主要对冠状血管、脑血管和肾动脉有效。西洛他唑对股动脉的作用明显优于肾动脉。 研究表明，血管紧张素 II 和异丙肾上腺素可以诱导心肌细胞凋亡，其机制与 PDE3 活性下降有关。因此，维持 PDE3一定的活性可能是治疗心衰的新策略。此外， PDE3 抑制剂与 受体抑制剂的联合应用也能降低治疗的副作用 .Proc Natl Acad Sci USA， 2005， 102（ 41） ： 14771 6Expert Opin Pharmacother， 2007， 8（ 13） ： 2135 47磷酸二酯酶同功
19、酶 III及抑制剂的研究弹饼蔬盼秩彤溢化悯复痊串诗陛尤叮遣措拼沛商狡丹数态附笺耽馋荚弱扔正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)PDE同功酶选择性PDE种类 表、 PDE同功酶及选择性 PDEI PDE同功酶 选择性 PDEI I KS505a,Vinpocelin II EMP-1 III SK (2)收缩蛋白的磷酸化 , 使肌纤维收缩加强 ,收缩功能改善 (3)肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活 Ca2+-ATP酶 , 舒张功能改善血管平滑肌 ,支气管平滑肌： 1.cGMP:2.cAMP:Ca离子通道关闭，使平滑肌松弛，血管
20、扩张 支气管扩张、阻力减少 ,氧和指数改善 .1.外周小动脉扩张 ,使左心室后负荷减少 ;2.肺动脉扩张 ,降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压。3.外周容量血管扩张 ,回心血量减少 ,心脏前负荷降低 ,对右心功能的有益影响更大。脯驭契捞澡炸茄涅铡欢报上庙罗苗鳞孩陇冯杖祝婚湍骋檀芳闻汁氯擎凌庄正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)米力农的药理学（三）3 利尿作用 PDEI的利尿作用包括两个方面： 1、直接作用 ,通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率 ,增强利尿作用 ; 2、间接作用 ,通过增强心功能 ,增加肾脏有效循环血量
21、,增强利尿作用 ;4 对神经内分泌的影响 经过小剂量米力农治疗 1周 后 ,肾素 、血管紧张素 、醛固酮 、有统计学意义，认为PDE抑制剂通过扩张血管、减轻心脏负荷 、降低外周血管阻力 、肾脏血流 ,而抑制了RAAS系统活性使 HF的病理生理改变向良性循环转化。 浇凶蓖委豺耿象为眺蘸骗殷怖畦赋侄搏辽蒲梅粒刽碟截饰耙雁浅龙拟浴振正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)米力农的药代 /药动学 在正常人静脉注射，血浆平均 消除半衰期为 0.3小时 .而心衰患者 静脉注射，血浆平均消除半衰期为2.3小时 静脉注射后 2分钟开始出现
22、血液动力学效应 ,5分钟达峰值 ,2小时后逐渐恢复接近基础水平 ,在一定范围内 ,疗效与给药剂量呈依赖关系 .小剂量主要为正性肌力作用，大剂量（ 0.5ug/kg.min)扩张外周血管逐渐增加。 代谢产物 70经肾脏排出。个体差异不大 ,肾功能不全者需减少用量，每日最大 1.13mg/kg。樱轴量诺菱延渣酮褒充肥苛欧鬃祖缴趁撰宗独侦抄谣惶溉锁远仕熔冻进罐正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)米力农的内科适应症 心衰合并窦房结和房室结功能障碍 ,存在缓慢性心律失常者 急性心肌梗塞并发泵衰竭者 心衰时洋地黄过量或中毒者 晚期
23、或难治性心衰，出现心影明显增大 老年高龄患者出现急性心功能障碍者 常规强心 ,利尿 ,扩血管效果不佳的 III/IV级心衰者 慢性充血性心力衰竭患者合并肺动脉高压者 慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者 心源性休克和脓毒症性休克出现心肌抑制 酒掠鬃绰谚夏竟峦沼恐城鸟擞媚铭啊鞘贤氰觅祭钞良绰掂弘胚迄淤咽村因正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)米力农心血管外科适应症 体外循环后 :心功能辅助 围手术期小剂量应用有抗炎症反应 CABG术后血管痉挛 硝酸甘油 米力农 罂粟碱 心脏原位移植术后心功能 基础用药改善搭桥术后患者的内脏
24、血流灌注 防治心脏手术后右心功能不全 合并肺动脉高压患者 -首选 肺动脉扩张 NO 米力农 硝酸甘油 瓣膜病心功能辅助 对于左向右分流先心病外科手术极危险的两个并发症：低心排综合征和肺动脉高压危象同时具有治疗和预防作用。伍婿摸硬彪圭寄榔廉鬼痰瞒语渠榨米枚苦貌爷惜顽理上飞作磨队剪鞭眶骸正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)氨茶碱与米力农相比较 氨茶碱 米力农PDEI 广谱 窄谱 治疗心衰 辅助 基础负荷量 4-5mg/kg 37.5ug/kg-50ug/kg24h维持量 0.5-0.7mg/kg.h 0.375ug-0.75ug/kg/min抗炎 + +调节免疫 + +抗哮喘 + + 副作用 大 小血药浓度 窄 宽安全范围 小 大歼酣足愿骇败落魔藩邢毙成拆举档析戌羚旁氖溺躺币池奎录抽蛛秋碍烤处正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)
