1、血脂与动脉粥样硬化基础和临床研究进展,中南大学 湘雅二医院 赵水平,胆固醇升高是冠心病致病性危险因素,动物试验 流行病学调查 高胆固醇血症相关基因研究 大规模临床试验结果,AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature 2008）,动脉粥样硬化发生机制：2008,动脉粥样硬化发病机制,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS),？,一、脂蛋白滞留-反应学说的理论依据(一),Wyler von BM. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:359 364.,Nievelstein PFEM. Arterioscler Thromb Vas
2、c Biol. 1991;11:1795 -1805.,滞留前期,滞留期,滞留后反应早期,一、脂蛋白滞留-反应学说的理论依据（二）,早期动脉粥样硬化病变进展（人右冠状动脉尸体解剖）,From: Nakashima Y. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:986 989.,迄今为止，对于动脉粥样化性心血管疾病而言，降低血浆LDL-C是最为成功及关键的治疗，抗炎治疗、抗氧化治疗、改善内皮功能等治疗均未能在不应用调脂药物降脂的情况下取得明显疗效。该学说不仅为动脉粥样硬化性疾病预防为主的原则提供了有力的证据，更是为强化降脂治疗、“越低越好”的理念提供了直接可
3、靠的依据。,一、脂蛋白滞留-反应学说的临床意义（三）,内皮下脂蛋白滞留-反应的过程,三、影响脂蛋白滞留的因素（一）,1、脂蛋白特性及内皮通透性脂蛋白的特性：脂蛋白颗粒的直径、电荷、胆固醇含量 内皮通透性 ：内皮细胞更新和凋亡,2. 含apoB脂蛋白水平及其持续作用时间血浆 LDL的浓度越高脂质滞留速度越快 脂蛋白浓度升高的持续时间：Bogalusa心脏研究,三、影响脂蛋白滞留的因素（二）,3. 内皮下基质分子 种类：蛋白聚糖、胶原、弹性蛋白、纤维连接蛋白和各 种骨骼相关基质分子 分布：动脉粥样硬化病变易感区域(弥漫性内膜增厚区域) 作用机制：,三、影响脂蛋白滞留的因素（三）,4.辅助分子脂蛋白
4、酯酶 分泌型鞘磷脂酶 分泌型磷脂酶A2,三、影响脂蛋白滞留的因素（四）,特异病因-有效治疗,病 因过 程治 疗,结核 结核杆菌感染T细胞巨噬细胞炎症因子C反应蛋白内皮细胞改变抗生素,动脉粥样硬化 ?单核细胞 MCP-1 巨噬细胞 OXLDL 泡沫细胞调脂药物, 细胞因子 金属蛋白酶,四、滞留-反应学说与干预靶点（一）,他汀类药物 依折麦布 鲨烯合酶抑制剂 抑制apoB-100的合成的反义核苷类 MTP抑制剂 PCSK9抑制剂 apoB转录和含apoB脂蛋白分泌抑制剂,1.阻止含apoB的脂蛋白进入及滞留于内皮下,2.特异性抑制脂蛋白与内皮下基质分子（蛋白聚糖等）的相互作用,四、滞留-反应学说与
5、干预靶点（二）,采用抑制S-SMase和sPLA2分子（限定于病变区） 阻断或逆转滞留的脂蛋白引起的非适应性反应 AS的炎症过程中生物活性脂类和催化其合成的关键酶 涉及白细胞募集和粘附的细胞因子,3.促进动脉内皮下巨噬细胞内胆固醇清除,四、滞留-反应学说与干预靶点（三）,升高HDL-C CETP抑制剂torcetrabit 治疗性的生活方式改变 改善HDL功能促进胆固醇逆转运,早期降脂一级预防试验 （19601990）,-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%,Levine
6、 GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,TC *,CHD 事件 *,N=入选病例数.,WHO: 安妥明 N=15,745, P0.05,Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02,Upjohn: 降胆宁 N=2,278, P0.02,LRC-CPPT: 消胆胺 N=3,806, P0.05,HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P0.02,早期降脂二级预防试 （19601990）,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,N=入选人
7、数; ns=无显著性差异.,TC *,CHD 事件 *,CDP: 烟酸 (n=1,119) N=8,341, P=ns,CDP: 安妥明 (n=1,103) N=8,341, P=ns,Stockholm: 安妥明 + 烟酸 N=555, P=ns,POSCH: 回肠部分切除术 N=838, P0.001,%,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,降胆固醇防治冠心病近代历程,为高危患者强化降脂治疗提供了理论基础,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID
8、,2002 HPS 2004 PROVE IT,2005 TNT IDEAL,进一步证实 强化治疗可以使高危患者获益,2004 NCEP ATPIII补充报告,正式提出强化治疗概念，将LDL-C70mg/dL作为极高危患者降脂治疗的可选目标,TNT: N Engl J Med 2005;352.,终点分析：关键 IVUS 参数的变化,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验,斑块体积百分比改变与LDL-C百分比改变的关系,强化降低LDL-C可以使冠脉管腔扩大,小 结,动脉粥样硬化(AS)发病机制复杂 含apoB脂蛋白(主要是LDL)是发病的始动和关键环节 血管壁的诸多因素影响AS的发生和发展 现阶段仅证实大幅度降低LDL-C是AS防治的有效手段。,谢谢大家！,
