1、IgG4相关性疾病,2014-2-27,定义,又称为lgG4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征是一种与lgG4相关，累及多器官或或组织的慢性、进行性、自身免疫性疾病特征：一个或多个器官弥漫性肿大；血清高lgG4血症；组织中淋巴细胞和lgG4+浆细胞浸润、伴随纤维化、硬化改变。,IgG4,IgG是血清中免疫球蛋白主成分，约占血清中免疫球蛋白总含量的75%。其中4050%分布于血清中，其余分布在组织中。 IgG： IgG1 6070%IgG2 1520%IgG3 510%IgG4 17%,认识历史,1995 年由Yoshida 提出自身免疫性胰腺炎，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。 2001
2、年首次介绍AIP与IgG4 +浆细胞的关系，提出唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变， 活检标本显示：大量IgG4 阳性淋巴细胞浸润。 2003 年Kamisawa 等首次引入IgG4 相关性疾病的概念， 又称为IgG4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征。 2010 年在Autoimmun Rev 杂志上宣布该种疾病的诞生。,Takahashi H， Yamamoto M， Suzuki C， et al. The birthday of a new syndrome: IgG4-related diseases constitute a clinical entity J. Autoimmun
3、Rev， 2010， 9:591-594.,临床表现,中老年易患，男性多见 发热、CRP升高 较隐匿 临床谱广泛，包括多种疾病 症状因受累器官不同而异，伴器官肿大 多系统均能受累：胆道系统、眼周组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤等 泪腺、唾液腺、胰腺最常见 多个器官受累常常不是同时出现,相关疾病谱,MD（米库利次病）,1888年，米库利次报道了1例对称性泪腺、腮腺和颌下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研究发现，肿胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润，称此病为米库利次病。 长期以来， MD被认为是干燥综合征的1种； 发现MD仅在累及器官方面与ss相近，而在临床症
4、状、并发症、自身抗体、免疫球蛋白亚类）和组织病理学(纤维化和硬化的IgG4 +细胞百分比) 及治疗方面与SS 有很大差异,MD与SS比较,(1)中老年，男性、女性均可发病，而ss则较多见于女性； (2)患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼干症及关节痛症状相对较轻； (3)更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)、过敏性鼻炎等自身免疫性疾病； (4)RF、ANA、抗SS-A/RO、抗SS-B/La抗体发生率较低； (5)血清IgG4水平显著升高，组织中有大量IgG4+细胞浸润；总IgG、IgG 1、IgG2、 IgE均较ss显著增高，而lgG3、lgA、lgM则显著降低； (6)组织具
5、有典型纤维化和硬化； (7)对糖皮质激素治疗反应敏感。,目前的研究多认为，MD 是IgG4 相关性疾病,AlP（自身免疫性胰腺炎）,慢性炎症性疾病； 胰腺弥漫性肿大，胰管广泛狭窄； 多见于老年男性； 轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食； 部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀，压迫远端越管导致狭窄所致）；,AlP（自身免疫性胰腺炎）,IgG4相关性胰腺病变组织学特征： (1)胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状； (2)累及门静脉导致闭塞性静脉炎； (3)胰腺腺泡萎缩； (4)胰腺组织炎症细胞浸润； (5) IgG4相关性AIP对激素治疗反应良好。,腹膜后组织（RPF）,1905 年由法国学
6、者Albarran 提出； 多见于老年男性， 早期无明显表现， 表现为腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏器受压发生梗阻症状。 压迫肾、输尿管， 可导致肾盂积水， 引起腰部酸痛，严重时可引起急性肾功能衰竭。 压迫肠管， 导致不完全或完全肠梗阻； 压迫下腔静脉，导致下肢水肿等；,RPF,病理组织学：IgG4+淋巴细胞广泛浸润；多中心淋巴滤泡形成；组织硬化和纤维化。 血清学检查有IgG4 淋巴细胞显著增高。 CT 可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。 B 超显示肾积水。腹膜后纤维化患者多合并有AIP 或MD 并且多对激素治疗反应良好。,垂体,IgG4相关性垂体炎； 典型特征：垂体组织弥漫性肿大，
7、 其间有大量IgG4 阳性淋巴细胞浸润； 多见于老年人， 男性、女性均有发病； 垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累； 临床表现无特异性， 多表现为倦怠、无力、身体疲惫、体重减轻、厌食， 且可有不明原因的尿崩症；,垂体,合并其他自身免疫性疾病， 如AIP、MD 、DM等； 急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重； 垂体激素不同程度降低， 激发试验减低、混乱； 血清学：血浆IgG4 +淋巴细胞显著增高；CT/MRI 示垂体弥漫性肿大， 垂体柄增厚变大； 淋巴结活检： 大量IgG4 +淋巴细胞组织浸润； 激素治疗后肿胀显著减小， 血浆IgG4 水平降低；,垂体,垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（LYH）
8、但LYH多见于年轻女性炎， 尤其是产后或怀孕时期 垂体活检IgG4 阳性细胞进行鉴别诊断。,Haraguchi A， Era A， Yasui J， et al. Putative IgG4-related pituitary disease with hypopituitarism and/or diabetes insipidus accompanied with elevated serum levels of IgG4 J. Endocr J， 2010， 57:719-725.,诊断,诊断,诊断标准,1.一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现 2.血清IgG4升高 浓度
9、135mg/dl 3.组织病理学检查 （1）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化 （2）IgG4+浆细胞浸润： IgG4+/IgG+40%， 且IgG4+浆细胞10个/HPF 1+2+3 确定诊断 1+3 很可能诊断 1+2 可能诊断,IgG4疾病病理表现共识 2012年国际病理学界,诊断IgG4-RD主要依赖其组织病理学特征，其次标准是其组织内的IgG4+细胞计数及IgG4+/ IgG+细胞比例。IgG4组织病理学特征 大量淋巴浆细胞浸润； 纤维化，特征性的形态为席纹状； 闭塞性静脉炎。注IgG4+细胞计数的阳性界点： IgG4+/ IgG+大于40%是IgG4-RD诊断的必要条件，但不能作为充分条件。,鉴别诊断,1.血清IgG4升高的疾病：CSS 2.器官肿大疾病 结节病、韦格纳肉芽肿、淋巴瘤、Castlemans病等 3.病理相似的疾病,IgG4相关性疾病的治疗,糖皮质激素，大部分有效 血清IgG4的水平能反应疗效、监测是否复发硬化纤维化难治、不可逆 甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、MMF/CD20单抗,总结,IgG4 RD是一组可累及多个器官和组织的疾病总称 以显著的IgG4 +淋巴细胞浸润和组织纤维化为特征 血清IgG4升高，可伴其他自身抗体阳性 激素治疗具有良好疗效,THANKS,
