1、进展期胃癌化疗规范及方案 的优化选择,北京大学附属肿瘤医院 消化内科 沈琳Department of GI, School of OncologyPeking University, Beijing,2018/10/17,中国胃癌的发病率和死亡率,世界范围内，中国是胃癌发病率最高的国家之一 总数: 934000, 其中 42% 发生在中国 (2002)# 疾病部位胃窦仍然是最常见部位胃食管结合部发病率升高的趋势 多数患者确诊时已为进展期胃癌，且约70需要化疗,# Kamangar et al, J Clin Oncol 24: 2137-50; 2006,上海 (2002-2004): 发病率
2、仍高 : 恶性肿瘤中，男性占第二位，女性占第三位 疾病部位: 胃窦最常见,为 39.88%, 小弯为12.68%,中国大城市中胃癌的发病率,J sur concepts practice 2008, vol 13,No 1 24-29,北京 (2003-2007),中国胃癌发病的特点,J Surg Concepts Pract 2008, Vol.13, No.1：24,上海市胃癌发病流行现况,早诊率低 治疗水平差异大 国内高水平的临床研究少，循证医学依据较少,更要求规范治疗行为，统一诊疗标准，特别是综合治疗,NCCN胃癌治疗指南中国版 药物治疗部分,遵循 循证医学原则，结合亚洲现状和水平以及
3、中国国情2007.v.1至2009.v.2，目前正修订2010.v.2版,Randomized Phase III Study In First Line For AGC,胃癌规范治疗： NCCN指南作用,框架、原则 基本操作规程 循证医学原则 综合治疗理念,临床的复杂性个体化问题临床研究课题学科发展和协作,倡导规范治疗,提出临床研究问题,NCCN 2010.v.2更新，引发新的讨论,转移性或局部进展期胃癌的化疗 DDP+氟尿嘧啶类 (5-FU 或卡培他滨 或替吉奥胶囊)口服氟尿嘧啶类药物 (卡培他滨,替吉奥胶囊) 术前/术后化疗 术前放化疗 最佳支持治疗 出血梗阻 恶性腹水,治疗指南更要求细
4、化， 并适合各期患者,phase III Ramdomized 3-armed study of S-1 monotherapy versus S-1/CDDP(SP) versus 5-FU/CDDP(FP) in patients with advanced gastric cancer(AGC) (SC-101 study),Chinese patients; Ramdomized; Multicenter Comparison study,Peking University School of Oncology,分层因素:KPS, 转移器官数目 是否胃切除术,R,S-1S-1: 40m
5、g/m2, bid (4 weeks on/ 2 weeks off ),S-1+CDDPCDDP : 60 mg/m2 iv (d8)S-1 : 40mg/m2, bid (3 weeks on/ 2 weeks off ),5-FU+CDDPCDDP : 20mg/m2 iv (d1-5) 5FU : 600mg/m2 civ (d1-5) q4ws.,主要研究终点: RR 次要研究终点: OS, TTF, 不良事件 最终分析患者数: 224 例,Evidence: SC-101 Jin et al. ASCO 2008 #4533 入组患者：不可切除/复发性胃癌,If failed, c
6、an switch to S-1,SP vs FP p=0.0021,有效率,FP组41例患者进展后转入S-1组，又达到 14.6 %有效率 (S-1 作为二线化疗),不良反应 ( 3/4),OS,结 论S-1 及SP 均安全有效S-1+DDP可作为中国进展期胃癌一线治疗选择,Primary Endpoint: Overall SurvivalSecondary Endpoints: Progression-Free Survival Safety Time to Treatment Failure Overall Response Rate,ClinicalTrials.gov ID: NC
7、T00400179,FLAGS Study Design,24 countries/146 centers/ 1053 patients /non asian trial,Log-rank Test: p = 0.1983 Hazard Ratio: 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05) Median Overall Survival: CS: 8.6 monthsCF: 7.9 months,Overall Survival (FAS),Evidence ：phase III ML17032 : XP vs FP Kang YK Ann Oncol. 2009 Jan 20.
8、666-673,Superior ORR with XP vs. FP,Superior PFS with XP vs FP,2002.6-2004.8 纳入141 例患者(中位年龄Age: 53.7ys) 化疗方案: Cape 1000mg/m2 Bid d1-14 DDP 20mg/m2 iv d1-5 q3WWHO 评价疗效CTC v2.0评价不良反应,有效率,CR 3 (2.1%) PR 48(34.0%) SD 51(36.2%) PD 39(27.6%),mOS: 12.0m, ORR: 36.2% 安全性：3/4 AE 5%,Evidence ：中国胃癌XP临床II期研究 金懋林
9、等. 中华肿瘤杂志 2008 Dec;30(12):940-3,结论 卡培他滨 联合小剂量分次给予顺铂 一线治疗进展期胃癌安全有效。,Meta-analysis of REAL2 and ML17032 trials in advanced oesophago-gastric cancer,Evidence: Meta-analysis of REAL2 and ML17032 Trails comparing Capectabine with 5-Fluorouracil(5-FU) in Advanced Oesophage-gastric cancer AFC Okines, et al
10、. Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34. Epub 2009 May 27.,结 论 卡培他滨为基础联合化疗方案较5-FU为基础方案治疗进展期胃癌总生存期及有效率。,Evidence ：卡培他滨 对比 S-1 A randomised multicentre phase II trial of 卡培他滨 vs S-1 as first-line treatment in elderly patients with metastatic or recurrent unresectable gastric cancer. Y. Kang, Br J Cancer.
11、2008 Aug 19;99(4):584-90.,Evidence ：卡培他滨 vs S-1: 不良反应 Y. Kang, Br J Cancer. 2008 Aug 19;99(4):584-90.,对比XP和SP的回顾性研究 Young Mi Seol et al. Jpn Jclin Oncol 2009:39(1)43-48 doi:10.1093/jjco/hynl 19,2010.v.2 NCCN 指南更新 中国版,2010.v.2 NCCN 指南 中国版,手术前、手术后的化疗,如术前未应用(m)ECF，根治术后应该采用何种辅助治疗方式及治疗方案?,替吉奥单药 ECF 及ECF改
12、良方案 卡培他滨+奥沙利铂 -CLASSIC 研究 (进行中) ? 纳入D2根治术后II/III期患者 安全性良好, 生存期数据正在随访 放疗联合化疗(XP)-ARTIST 研究 (进行中) ? 纳入D2根治术后Ib (T2bN0) - IV (除外M1)期患者 比较 XP 对比XP + 放疗(RT) 耐受良好,生存期数据正在随访 其它临床研究？,Patients：3809 pts Methods: 12 RCT from Jan. 1998 to Dec. 2007 4 from Japan, 4 from Italy, 2 from France,1from Spain or Poland
13、 T1 was excluded, only D1 or more was included Surgery alone group (1913 pts) vs CT+surgery group (1896 pts),British Journal of Surgery, Jan, 2009; 96:26-33,Results: The pooled HR for OS was 078 (95 CI 071 to 085) in favour of chemotherapy.Subgroup analysis showed that the advantage of chemotherapy
14、was not influenced bydepth of tumour infiltrationstatus of lymph node metastasis type of lymphadenectomy geographical distribution of patients route of drug administration,Meta- analysis shows survival benefit of adjuvant chemotherapy group.,Favours chemotherapy+surgery,Favours surgery alone,根治性胃癌 切
15、除术(D2),R,单纯手术组,S-1S-1: 40-60 mg BID for 28 days q6wksfor 1 year,分层因素 :不同中心II / IIIA / IIIB期*,主要研究终点总生存期次要研究终点无复发生存安全性,*Japanese Classification of Gastric Carcinoma, 13th ed,1999,Evidence: ACTS-GC 研究设计 S Sakuramoto : N Engl J Med 357, 1810-20, 2007,总生存期,不良反应,Evidence: ACTS-GC study result S Sakuramot
16、o : N Engl J Med 357, 1810-20, 2007,Stage II,0,1,2,3,4,5,0,50,100,232 233,230 226,186 178,100 88,25 27,(years),No. at risk TS-1 Surgery,3年OS - TS-1 90.7% -Surgery alone 82.1%,HR = 0.59 0.36-0.99 p = 0.042 (log-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,231 233,215 207,161 143,85 68,19 19,(years),3y RFS - TS-1
17、83.7% -surgery alone 72.1%,HR = 0.55 0.36-0.83 p = 0.004 (log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),Stage IIIA,0,1,2,3,4,5,0,50,100,194 203,191 196,136 132,67 59,18 14,(years),No. at risk TS-1 surgery,3 year OS - TS-1 77.4% - surgery 62.0%,HR = 0.66 0.45-0.97 p = 0.032 (log-rank test
18、),0,1,2,3,4,5,0,50,100,194 203,176 170,111 102,52 47,11 7,(years),3year RFS - TS-1 69.1% - surgery 56.5%,HR = 0.64 0.45-0.90 p = 0.009 (log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),Stage IIIB,0,1,2,3,4,5,0,50,100,89 83,85 76,59 54,34 25,10 10,(years),No. at risk TS-1 Surgery,3y OS - TS-
19、1 63.4% - surgery 56.6%,HR = 0.73 0.45-1.18 p = 0.192 (log-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,89 83,76 60,43 35,26 17,5 6,(years),3y RFS TS-1 49.9% - surgery 38.3%,HR = 0.69 0.46-1.04 p = 0.075 (log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),无统计学差异！,II、IIIA期根治术后患者, S-1单药辅助化疗显著改善总生存期和无复发生存III
20、B期根治术后无统计学差异（ 患者样本量不足?） (每组不足90例) 目前国内外的相关研究中国实际状况,30,Evidence: ACTS-GC 亚组分析 S Sakuramoto : N Engl J Med 357, 1810-20, 2007,入选标准:,Resected Stage IB- VI M0,Gastric orgastroesophageal adenocarcinoma,5FU/LV,OBSERVATION,5FU/LV,RADIATION,5FU/LV,4,500 cGy/28d,5FU/LV x 2,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers
21、 Symposium 2004, Abstract 6.,术后辅助放化疗 INT-0116研究设计,281例,275例,大部分肿瘤位于胃远端 20%为贲门癌 69%为T34 期 85%有淋巴结转移,D0/D1: 90% D2: 10%,INT0116与ACTS-GC试验结果对比,胃癌患者根治术后复发转移模式分析 -北京肿瘤医院消化内科单中心分析,回顾性分析:1995.6-2007.6, 我科收治的R0术后、组织学证实为胃腺癌的胃癌患者845例 排除术后镜下有病灶残留（R1）或肉眼有病灶残留者(R2)，排除术后病理相关资料及复发转移随访资料不全者 肿瘤分期依据美国肿瘤联合会（AJCC）胃癌的TN
22、M分期法 所有的复发患者通过影像学或（和）胃镜或组织学证实。,结 果,5年生存率分别为: Ia 89%、Ib 92%、 II 61%、IIIa 38%、IIIb37%、IV 18%。,426例(53.1%)复发局部复发151例（35.4%）远处转移187例（43.9%）腹膜转移91例 （21.4%）,802例胃癌患者入选，中位年龄59岁，中位随访时间70.7个月,胃癌根治术后复发转移情况对比,Kimmie Ng et al, The Cancer journal, June 2007,韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验,Lee, et
23、 al. ASCO GI 2009,XP: 卡培他滨 2000 mg/m2/day d1-14 顺铂 60 mg/m2 d1 q3w 最多 6 疗程,D2 根治胃癌,主要终点: 3年无病生存率 次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析 458 例患者随机化,随 机化,XP: 2 疗程,卡培他滨 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy 5周,XP: 2 疗程,可切除胃癌围手术期化疗 -MAGIC trial,胃癌（占85%） 或低位食管癌（15%）,ECF* 3cs-手术-ECF 3cs,单一手术,N=250 5Y 38%,N=253 5Y 23%,ECF: E 50mg/m2 C
24、 60mg/m2 FU 200mg/m2/d civ,D.Cuuningham 2005 ASCO abs 4001,Cunningham et al, NEJM 2006,3 cycles FP Q4W,可切除胃癌新辅助治疗III期研究 FFCD 9703,FP方案： 顺铂：100 mg/m2 d1； 5FU：800 mg/m2 d1-d5 ci,3 cycles FP Q4W N113,Surgery N111,R,可切除的胃癌（89）或食管癌（11）患者,Boige V et al. J Clin Oncol 2007; 25: 4510.,surgery,中位随访时间： 5.7 年 ；
25、R0切除率： 84 % vs 73 % (p=0.04). 围手术组中术前化疗患者为109人，术后化疗患者为54人。 3年和5年DFS： 40% 和 34% vs 25% 和 21%.(p=0.003，HR0.65 95% CI 0.48-0.89). 5年OS: 38% vs 24% (p=0.02, HR=0.69 95% CI 0.50-0.95),2010.v.2 NCCN 指南 中国版,手术前、手术后的化疗,氟尿嘧啶类联合铂类？,术后放化疗（5-FU/CAPE),新辅助治疗药物、方案选择？ 适应人群？ 治疗评价？ 时限？,可切除胃癌新辅助治疗： 英国ECX方案研究,方法： N=34，
26、食管胃结合部癌 术前新辅助化疗ECX：EPI 50 mg/m2 d 1, DDP 60 mg/m2 d 1, CAPE 625 mg/m2 b.i.d, X4 疗效： 切除率： 76%（26/34）：R0 73%, R1 27%；pCR 5.9% 中位OS：17月 中位PFS：13月 安全性： 级中性粒细胞减少 62%；手足综合征 15%；2位患者术后60天内死亡。,N Starling et al. British Journal of Cancer 2009.,初始无法切除胃癌术前治疗： 希罗达多西他赛顺铂(DXP) II期研究,方法： 49位未能切除的局部进展或转移性胃癌患者 术前DXP
27、方案（DOC 60 mg/m2 d1 ；DDP 60 mg/m2；CAPE 937.5 mg/m2 BID d1-14） 每三周为一个周期；手术在4-6个周期后进行。,Sym SJ et al. Ann Surg Oncol. 2009,疗效： 手术率：74 （36/49）；R0切除率：63 （31/49） 中位PFS：12.1月 ；中位OS：22.9月. 安全性（3/4级毒性反应）： 中性粒细胞减少 69%；中性粒细胞减少性发热 4%； 手足综合征 8,胃癌的整体治疗模式,非单一手段！非单一阶段！非单一药物、方案！ 整体考虑、系统规划、仔细观察、合理调整 多学科协作综合治疗,以患者为中心！
28、多学科的早期参与！,转移性/复发性胃癌化疗方案的优化,晚期胃癌化疗 姑息手术或局部治疗,生存目标,姑息化疗,延长生存期 改善生活质量,晚期/广泛进展期胃癌的治疗 以化疗为主的综合治疗,涉及：化疗药物的选择、方案、实施姑息手术治疗的意义和时机,Randomized Phase III Study In First Line For AGC,方案的改良,减少药物组合三药变两药改变给药方法三周变两周或一周更换药物新药换老药,目的：保证疗效，减低毒性！,V325 研究结果,TCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择,Moiseyenko et al, ASCO 2005,
29、 Abstract 4002,*34级毒性包括：81的非血液学毒性反应， 75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热,问题：高效！高毒！,a randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research. Chemotherapy-naive patients ECF vs DC vs DCF vs DF,减少药物：从三药组合变为两药组合DC/DF Roth AD, Fazio N, et al, J Clin Oncol. 2007 Aug 1;25(22):3217-23. Thuss-Patie
30、nce PC, Kretzschmar A, et al ：J CO. 2005 Jan 20;23(3):494-501.,a randomized phase II trial 106 patients included wDCF vs wDX wDCF : DOC 30mg/m2 d1 d8;DDP 60mg/m2; 5-Fu 200mg/m2 civ wDX DOC 30 mg/m2 d1d8; CAPE 1600 mg/m2 d1-14,改变给药方法：Weekly、适当减低剂量强度、选择有协同作用的组合 N.Tebbutt, et al, Asco 2007,4528.,更换药物：
31、paclitaxel vs docetaxel Park SH et al, Anticancer Drugs. 2006 Feb;17(2):225-9,Phase: II, randomized Patients： 77 cases with measurable metastatic gastric cancer (PF vs DF).,Conclusion:Both PF and DF appear to have efficacy against metastatic gastric cancer, with different, but acceptable, safety pro
32、files.,如何优化方案,1+1=21+12,?,从临床到基础,序贯一线选择,52,TAX-GC DCF对比CF一线治疗晚期胃癌的随机、开放、多中心III期注册临床研究,晚期/复发胃或胃食管结合部腺癌 未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展 有可测量病灶 KPS70 重要脏器功能符合要求,多烯紫杉醇顺铂/5-氟尿嘧啶,顺铂/5-氟尿嘧啶,N=220 1:1 随机,研究终点：TTPOS、ORR、安全性,DOC 60 mg/m2 ，CDDP 60mg/m2 d1，5-FU 600mg/m2 d1-5,CDDP 75 mg/m2 d1 ， 5-FU 600 mg/m2 civ d
33、1-5,21 days/cycle,Factors that affect Xeloda Efficacy,The efficacy of Capecitabine correlated with the ratio of TP/DPD.,DPD exists in various types of human cancers,0 5 10 15 20,0 50 100 150 200,*,DPD (pmol/mg protein/min),* P 0.05 vs. Control by the Students t-test,*,*,*,*,*,*,*,*,Induction of TP b
34、y antitumor agents(Human WiDr colon cancer xenograft),Combination with TP up-regulators,Exp.3 oxaliplatin,*,A phase II study of Capecitabine in combination with paclitaxel sequenced with capecitabine maintenance as 1st line therapy in advanced or recurrent gastric cancer ML20312 (ongoing),PTXCAPE,CA
35、PE,Pathologically confirmed，unrectable，measurable lesions First line KPS70,4-6cys RR+SD,Untill the patients intolerance or PD,Cape1000mg/m2 bid d1-14 PTX 80mg/m2 d1,8, Q3w,Cape1000mg/m2 bid d1-14,Primary results-PTX+Cape sequenced with Cape,185 patiens，158 evaluatedCR 2 cases，PR 61 cases (RR39.9%) S
36、D 74cases（46.8%）PD 21cases（13.3）,DCR 86.7%,同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。 临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同，导致治疗效果的差异,tubulin III 表达对卡培他滨联合紫杉醇化疗PFS和OS的影响,58,ML22697-III期多中心、随机、对照研究,随机 1:1,晚期/复发胃或胃食管结合部腺癌 未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展,N=320,2018/10/17,病例分享,病例摘要,郭某，男，68岁，既往体健 主因“胃癌术后2年余，肝转移1月”于2007-6
37、-24入院。 2005-5因“呕血、黑便”查胃镜示贲门后壁占位，22cm，病理示腺癌（外院） 2005-5-28行贲门癌根治术，术中见肿瘤位于贲门，未侵出浆膜，与周围组织无粘连，无腹水及腹腔内转移结节 术后病理：溃疡型中高分化腺癌，侵及全层，切缘（-），淋巴结转移 2/11，脉管癌栓及神经侵犯情况不详,术后10天行腹腔化疗：DDP 60mg5-FU 500mg 共3次 同时开始行辅助化疗 ：VP-16 0.1，D1-3CF 0.5 ，D1-35-FU 0.75 ，D1-3 共6周期 末次化疗2005-12-28 既往肿瘤标志物情况不详,病例摘要-既往治疗情况,定期复查 2007-6发现多发肝转
38、移 (DFS 2Y) 无不适，体重无明显变化 查体：ECOG 0分，腹部可见手术瘢痕，腹平软，无压痛，未及包块，移动性浊音阴性 肿瘤标志物：CEA 7.29 ng/mlCA199 51.17 U/mlCA72.4、AFP正常 腹部CT、盆腔B超等检查无其他远处转移,病例摘要,MRI （2007-6）,病例特点,老年男性，一般状况较好 诊断：胃癌术后 （pT3N1M0）多发肝转移 无病生存期 ：2 年 辅助化疗方案：VP-16+5-FU/CF,治疗方案选择,化疗 介入 射频 手术 放疗、刀,多学科综合治疗,治疗方案,PTX+Xeloda ：Xeloda 1000mg/m2， 1500mg，bid
39、，d1-14 PTX 80mg/m2，150mg，d1、8,周重复,3,晚期胃癌的化疗,一线化疗：5-FU为主的联合方案 卡培他滨：口服5-FU类药物，生存获益略优，安全性好 紫杉类药物的疗效已得到公认（V325） 紫杉醇联合希罗达：两者之间有协同作用，毒性无重叠,治疗过程,共4周期 2周期评效PR，4周期确认PR 消化道反应II度，骨髓抑制II度，肝损害0度 肿瘤标志物下降： CEA 2.97 ng/ml （7.29 ng/ml）CA199 33.62U/ml （51.17 U/ml）,2007-6,2007-8,2007-10,下一步治疗方案？,1、化疗 2、手术 3、射频 4、介入,手术
40、情况(2007-10-27),术中所见：腹腔粘连，未见腹水，无腹腔转移结节肝S5表面单发质硬肿物，直径3cm，肝S4表面不规则结节，直径1cm，术中超声探查未见其他转移病灶行肝S4、5结节切除及周围1cm正常组织,术后病理,中低分化腺癌，符合胃癌 肝转移 可见肿瘤细胞坏死，未见脉管癌栓,术后肿瘤标志物进一步下降 （2007-12）CEA 1.83 ng/ml CA199 30.87U/ml,1、辅助化疗？Yes or No ？如果进行，方案？多长时间？ 2、定期复查？ 3、其他治疗？,后续治疗方案,后续治疗方案,原方案有效，耐受性好，新辅助化疗4周期 辅助治疗持续时间？ 再行原方案化疗 2周期
41、 口服单药希罗达 2周期，末次化疗：2008-1-22 化疗持续时间半年 定期复查,2008-12复查，无不适 肿瘤标志物：CEA 2.87 ng/ml CA199 26.36U/ml 2009-4随访： CEA升高（当地治疗） 无病存活（DFS-2 18m）,胃癌肝转移概述,发生率 10 50 % 中位生存期 2 3 月 符合肝切除条件的仅有0. 4 %10 % 手术死亡率为 2 7 %,KEN SHIRABE，et al，HPB2006,少量腹水，子宫肌瘤，左附件区肿物,胃癌卵巢转移的综合治疗,手术+PTX+CAPECAPE：PFS 12月（9个月时CA199升高，12月时腹膜后LNM）,今后探索方向,优化一线 维持治疗：结直肠癌-OPTIMOX 肺癌-Alimta（JMED） 二线治疗：如EGF104578-lapatinib/PTX vs PTX 一线治疗：靶向治疗围手术期 vs 术后辅助，药物、方案优选 晚期胃癌多学科综合治疗等,Thank You For Your Attention!,2018/10/17,
