1、,藥害救濟審議案件分析 抗結核藥物引起的審議案件為例,黃富源 教授 馬偕紀念醫院 資深主治醫師 衛生署藥害救濟審議委員會 審議委員,簡報大綱,大綱內容： 結核病相關參考資料 歷年與抗結核菌藥物有關之藥害救濟申請案件統計分析 抗結核菌藥物之審議案件分析 與視神經疾患相關之不良反應案例 與肝膽系統疾患相關之不良反應案例 與皮膚及皮下組織病變相關之不良反應案例 提醒與討論,結核病防制計畫,結核病十減半全民動員計畫 (自95年起)預期績效指標 （一）全國性指標 1、 總體指標：自計畫起始至第五（民國99），個案發生至52人/10萬人口。第十（民國104），個案發生至34人/10萬人口。個案追蹤治後齡標
2、準化完癒達90%以上。 2、 指標 （二）地方性指標 自計畫起始至第五（民國99），有1/2縣市個案發生減半，第十（民國104），所有的縣市發生減半。,台灣結核病新案發生及死亡監測表,歷年與結核病*相關之申請案例審議結果統計(8898.05),經藥害救濟審議會審議之總案件數-960件其中與結核病相關之申請案件-60件 (6.25%),結核病*：含肺外結核等結核菌感染症,歷年與結核病相關之申請案例審議結果統計(8898.05),與結核病相關之60件申請案中給予救濟-30件 (50%)不予救濟-30件 (50%),歷年與抗結核病相關案例經審議不予救濟之理由統計(8898.05) （依藥害救濟法第1
3、3條規定不得申請藥害救濟之理由）,歷年與抗結核菌藥物相關之不良反應統計(8898.05),歷年與抗結核菌藥物相關之藥名與不良反應類型統計(8898.05),與視神經炎相關之18件案例中，疑似藥物皆為ethambutol,Anti-TB drugs induced Optic Neuritis,背景： 69歲女性，56公斤，患有糖尿病併末期腎臟病，89年10月起進行腹膜透析治療。 用藥原因： 91年11月11日因腹膜炎，腹膜積水耐酸性染色呈現陽性，且腹膜切片呈肉芽腫變化，經診斷為結核性腹膜炎，改行血液透析治療並接受抗結核藥物 Rifater、ethambutol治療。 事件過程： 92年2月16
4、日住院時護理記錄即已清楚記載雙眼視力模糊，但病歷記錄顯示未有相關處置，而將其視為白內障所致，於6月5日進行白內障摘除手術並植入人工水晶體。期間門診及住院均持續給予ethambutol，亦無關於任何視力模糊之評估作為；直至92年7月因視力模糊會診眼科，診斷為疑抗結核藥物導致之毒性視神經萎縮時，仍僅調降ethambutol 劑量至400 mg qd，至次月方予停藥。 結果： 94年11月23日申請殘障鑑定：視障-中度。,案例分析Anti-TB drugs (1),審查意見 用藥之正當性 病人於91年11月11日經診斷為結核性腹膜炎，投與抗結核藥物包括ethambutol，於處置上並無不當。因屬洗腎
5、病患，故調整ethambutol之劑量為800 mg qod，應是合理之用藥劑量，惟92年6月5日至醫院回診時，已有視力明顯減退情形，雙眼視力經測量均僅為0.01，仍持續使用抗結核藥物，並於6月24日增加藥品劑量至800 mg qd，同年7月雖會診眼科，仍僅予調降劑量使用，至同年8月才停藥。藥品使用劑量不符因腎衰竭接受血液透析患者之建議劑量，且未能及早進行視力問題評估並考慮停藥，導致傷害惡化。 不良事件與藥品之相關性 本案例可合理懷疑是ethambutol引起的視神經病變。 不良反應之程度 個案於94年11月23日申請殘障鑑定，兩眼視力皆在0.01左右，屬中度視障。 綜合結論 個案接受etha
6、mbutol治療逾9個月，期間明顯出現雙眼視力模糊非但未見適當之醫療處置(停藥或減量)，後續門診紀錄亦無相關視力評估之記載。甚至於92年5月6日發現明顯視力減退時仍持續給予ethambutol，依據現行藥害救濟法第13條第1款，本案不符藥害救濟之要件。,案例分析Anti-TB drugs (1),特別提醒-Ethambutol (1)-1,原91.01.03衛署藥字第0900002489號函內容 一、由於本署藥害救濟審議委員會進行藥救濟申請案之審議時，發現有多件因使用ethambutol後產生視力受損，並致殘障之不良反應案例。請提醒 醫師處方病人使用ethambutol治療結核病感染時，應依說
7、明書中之建議，定期為病患進行視力檢查，並提醒病患於服藥期間注意視力之變化情形 。 二、使用ethambutol產生視力變化之不良反應，屬常見且可預期之藥物不良反應， 依藥害救濟法第十三條第九款，此類個案不得申請藥害救濟。,特別提醒-Ethambutol (1)-2,97.09.19衛署藥字第0970323935號函補充說明 依據結核病診治指引以及本署核准該成分藥品仿單所載，ethambutol常引起視力模糊之不良反應，其中球後視神經炎是較常見的副作用，且和劑量有關，以每日15mg/kg的使用劑量，其發生率小於1%。若使用劑量逾15mg/kg時，需每個月施行視力檢查，一旦發現視力減退，若立即停藥
8、，或可恢復視力。 為病患處方ethambutol治療結核病感染時，應依本署核准之藥品仿單所載，定期為病患進行視力檢查，同時應提醒病患 ，於服藥期間應注意視力變化情形，倘若出現視力模糊現象，應立即停藥並儘速回診與處方醫師討論 。 使用ethambutol產生視力模糊之不良反應，屬於常見可預期(發生率約大於1%小於10%)之不良反應；惟該藥品之治療劑量小於 15 mg/kg (球後視神經炎不良反應之發生率小於1%) ，且服藥期間追蹤視力變化，發生視力減弱立即停藥，停藥後視力缺損未恢復，繼續發生視神經萎縮或導致障礙者，非屬前述之常見可預期之不良反應 。,TB診治指引第五章(第三版，p.50)- Et
9、hambutol (EMB) (二)治劑：成人口服每日劑800 mg (體重4055 kg)，1200 mg (體重5675 kg)，1600 mg (體重7690 kg)，或依體重15 mg/kg，一次口服。(三)副作用： 1、眼球後視經炎(Retrobulbar neuritis)：EMB最常的副作用，腎衰竭的病人較發生。與劑有關，每日劑小於15 mg/kg時，其發生小於1%。症包括視模糊、中央盲點(central scotoma)及紅色盲，可能發生於一側亦可能發生於雙側。一旦發現視減退，即停藥，可恢視，故應預囑患者一旦發現視有任何改變，須即告知其主治醫師。 2、過敏性反應、皮膚炎、皮膚搔
10、癢、關節痛、食慾振、噁心、嘔吐、胃腸適、腹痛、發熱、全身倦怠、頭痛、頭，混定向障礙及可能有幻覺。,特別提醒-Ethambutol (1)-3,WHO定義-常見藥物不良反應之發生機率為1%，10%,WHO定義藥物不良反應之發生機率,背景： 55歲女性，74公斤，有高血壓性心臟病及慢性腎衰竭行腹膜透析病史。 用藥原因： 95年12月3日經診斷為粟粒性肺結核，投予抗結核藥物 Rifinah (rifampicin+isoniazid)、ethambutol (1200 mg q48h800 mg qd間調整)等治療。 事件過程：96年2月14日出現視力模糊現象，疑似ethambutol引起視網膜炎，
11、故停用藥品，並至眼科就診。至3月19日(停藥1個月後)至眼科就診時，雙眼視力：CF（數指頭）。 再經視覺誘發電位檢查，診斷為視神經萎縮，且其後至同年10月15日(停藥8個月後)之視力檢查結果OD/OS：0.02/0.05，顯示視力並未恢復。 事件結果： 97年10月之障礙鑑定結果：中度視覺障礙,案例分析Anti-TB drugs (2),審查意見 用藥之正當性 個案於95年11月起出現間歇性發燒及咳嗽等情形，經相關理學檢查，以及痰液檢體之AFS及PCR檢查後，證實為粟粒性肺結核而於12月3日起投予Rifinah、ethambutol等抗結核藥物治療，於96年2月14日因出現視力模糊現象，疑似e
12、thambutol引起視網膜炎而停用藥品，均屬合理之臨床判斷及處置。且本個案為慢性腎衰竭併尿毒症而接受連續性活動型腹膜透析病患，當時體重約74公斤，核算ethambutol之使用劑量未達每日每公斤體重15毫克，亦已依據個案之腎功能調整使用劑量。,案例分析Anti-TB drugs (2),審查意見 不良反應與藥品之相關性 視神經萎縮導致視力缺損與所使用ethambutol有關聯，且按該藥品仿單及現有臨床醫學研究文獻，顯示ethambutol引起視神經炎導致視力減退乃與治療劑量及使用期間有關聯。依據一般臨床經驗，該不良反應發生後即時停藥，視力減退情形通常或可緩和或恢復；使用劑量未達每日每公斤體重
13、15毫克時，前述藥物不良反應之發生率小於1%。核算本案ethambutol之使用劑量亦未超過上述標準，且停藥後8個月之視力檢查結果為OD/OS：0.02/0.05，其視力減退未如預期緩解或恢復，不良反應與藥品具相關性。 不良反應之程度 個案於97年10月27日之身心障礙手冊鑑定為中度視障。 綜合結論 符合藥害救濟之給付要件。,案例分析Anti-TB drugs (2),Anti-TB drugs induced Acute Hepatitis,背景： 69歲女性，62公斤，有高血壓病史。 用藥原因： 94年4月8日經診斷為疑結核性腦膜炎，投予抗結核藥物 Rifater、ethambutol治療
14、。 事件過程：4月25日出現視力模糊現象，停用ethambutol。8月4日因出現噁心嘔吐，腹脹，茶色尿等情形至乙醫院急診，血液檢查 AST/ALT：317/401 U/L，D-Bil：9.12 mg/dL，Alk-P：195 U/L。腹部超音波：parenchymal liver disease，early cirrhosis，mild ascites，GB wall swelling。診斷為疑抗結核藥物導致急性肝炎併黃疸，停用抗結核藥物，入院治療。住院期間併發嚴重黃疸、肝硬化與肝性腦病變，經治療9月17日病情穩定後，順利出院。 事件結果： 導致住院屬嚴重疾病。,案例分析Anti-TB dr
15、ugs (1),審查意見 用藥之正當性 個案於94年4月2日因間歇性發燒、倦怠及行走時易向左側偏移而住院，經腦脊髓液檢查後，懷疑有腦膜炎而投予抗生素治療，因臨床症狀未有改善，經會診感染科後，高度懷疑為結核菌性腦膜炎，於4月8日開始給予 Rifater、ethambutol治療，4月25日出現視力模糊現象，研判可能因ethambutol引起視神經炎而停用ethambutol，均屬合理之臨床判斷及處置。,案例分析Anti-TB drugs(1),審查意見 不良反應與藥品之相關性 治療前肝功能檢查無異常，且複診時追蹤肝功能亦無異常。於使用近4個月後出現噁心、嘔吐、腹脹及茶色尿等急性肝炎症狀入院治療，
16、而anti-HBc IgM，anti-HAV IgM，ANA， Anti-mitochondria Ab皆呈陰性，anti-HBs(+)，可合理排除如急性A型、B型肝炎、自體免疫肝炎等疾病之可能性。惟因無Anti-HCV之檢查，是否為C型肝炎或其他少見之原因所致則不得而知，惟依據個案重度黃疸情形則與急性C型肝炎臨床症狀不同。此病患應為使用抗結核藥物造成急性肝炎，且其時程亦與文獻記載符合，個案之肝功能失償係由抗結核藥物引發。 不良反應之程度 導致住院屬嚴重疾病。 綜合結論 符合藥害救濟之給付要件。,案例分析Anti-TB drugs(1),背景： 75歲男性，58公斤，有陳舊性肺結核病史，接受過
17、藥物治療 。 用藥原因： 96年8月間因近日呼吸困難、咳嗽有痰等症狀就醫，安排TB相關檢查。 96年9月12日回診時，因sputum AFS：(+) ，sputum TB culture：Mycobacterium tuberculosis，診斷為肺結核。血液檢查：AST/ALT：20/12 U/L，T-Bil：1.2 mg/dL，投予抗結核藥物 Rifinah、PZA，ethambutol治療。 事件過程：10月8日因出現噁心嘔吐倂皮膚搔癢，食慾不振等情形就診，血液檢查： AST/ALT：1290/1773 U/L，T-Bil：9.8 mg/dL，ALP：230 U/L。診斷為急性肝炎與抗結
18、核藥有關合併黃疸，停用抗結核藥物，轉入院治療。住院期間呈肝衰竭合併急性腎衰竭、肝性腦病變等，T-Bil值最高達28.2 mg/dL，血清檢查：HBsAg/anti-HCV：(-)。雖予治療仍不幸死亡，死亡原因為猛爆性肝炎合併肝衰竭(疑似抗結核藥物引起) 。 事件結果：不良反應導致死亡。,案例分析Anti-TB drugs (2),審查意見 用藥之正當性 個案於96年8月間因呼吸困難、咳嗽有痰及食慾差等病症就醫，經痰液抹片檢查及痰液細菌培養，診斷為肺結核，肝功能指數檢查結果顯示並無異常而使用藥結核藥物治療，屬合理之臨床判斷及處置。 不良反應與藥品之相關性 治療前肝功能檢查無異常，於使用藥物約3週
19、後陸續出現噁心、嘔吐及黃疸症狀，肝功能指數檢查結果AST/ALT：1290/1773 U/L，T-Bil：9.8 mg/dL ，顯示為急性肝炎，而相關病毒性肝炎指標之檢查結果均呈陰性，本案當可合理認定因使用抗結核藥物所引起之急性肝炎，雖經後續治療，仍因猛爆性肝炎合併肝衰竭死亡。 不良反應之程度- 死亡。 綜合結論- 符合藥害救濟之給付要件。,案例分析Anti-TB drugs(2),Anti-TB drugs induced Stevens-Johnson syndrome,背景： 79歲男性，有高血壓、糖尿病、左中大腦動脈阻塞合併右輕癱等病史。 95年11月起因肺炎等感染情形引發呼吸衰竭，持
20、續住院並接受抗生素治療，相關細菌培養皆呈現陽性反應。 用藥原因： 96年3月起，因持續有發燒、呼吸急促及咳嗽有痰病症，經分枝桿菌檢查顯示為陽性，經診斷為疑肺結核，故於3月22日起投予抗結核藥物 Rifater、ethambutol治療。血液檢查(03.22)：AST/ALT：19/46 U/L。 事件過程：4月15日出現全身紅疹、發熱現象，1週後皮膚有大水泡及黏膜潰瘍情形且持續擴大，診斷為史蒂文生氏-強生症候群。抗結核藥物改為moxifloxacin等藥；惟個案原感染情形仍未控制，血液、尿液、痰液等細菌培養均呈現陽性反應。全身性紅疹及水泡存，雖經治療仍不幸死亡，死亡原因為敗血症倂多發器官衰竭、
21、肺結核合併史蒂文生氏-強生症候群。 事件結果：死亡,案例分析Anti-TB drugs (1),審查意見 用藥之正當性 個案原因呼吸衰竭等病症住院，期間因傷口感染，處方抗生素使用，至96年3月間因結核病分枝桿菌細菌培養結果呈陽性，轉入隔離病房並使用抗結核藥物治療，屬合理之臨床判斷及處置。 於同年4月間陸續出現皮膚紅疹、水泡等症狀，診斷為史蒂文生氏-強生症候群，雖經治療仍因敗血症併發多重器官衰竭而死亡。,案例分析Anti-TB drugs(1),審查意見 不良反應與藥品之相關性 個案於使用抗結核藥物(rifampin、isonoazid、pyrazinamaide等)約3週後出現皮膚紅疹、發熱，
22、進而擴展至水泡及黏膜潰瘍等情形，史蒂文生氏-強生症候群之發生故可合理認定與所使用藥物有關聯；惟個案原已因感染病症持續使用抗生素治療且合併陳舊性腦中風、呼吸衰竭倂呼吸器依賴等具體情狀。參酌個案病歷資料及過往病史，本案僅得符合無法排除死亡原因與所使用藥物無關聯。 不良反應之程度 死亡。 綜合結論 無法排除死亡原因與使用藥品無關聯，視個案具體情狀暨其死亡與使用藥品產生不良反應之關聯程度酌予救濟。,案例分析Anti-TB drugs(1),背景： 75歲女性，有高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化等病史。 用藥原因： 93年6月起，因發燒、咳嗽有痰等情形就診，AFS：Mycobacterium tuber
23、culosis，經診斷為浸潤性肺結核，故於7月26日起投予抗結核藥物 rifampin、isoniazid、pyrazinamaide、ethambutol等治療。其後個案皆定期回診服藥治療，UA(11.08)：13.3 mg/dL。 同年12月起，因尿酸值偏高，處方加入allopurinol治療。 事件過程：94年1月17日出現紅疹及四肢搔癢腫脹情形，建議個案入院治療，但兩度拒絕。至1月27日因全身皮膚脫屑紅腫急診，診斷為毒性表皮壞死溶解症。其後病程持續惡化，合併呼吸衰竭、肺炎、肝腎功能衰竭等情形死亡，死亡原因為敗血症倂多重器官衰竭、毒性表皮壞死溶解症。 事件結果： 死亡,案例分析Anti-
24、TB drugs (2),審查意見 用藥之正當性 個案因痰液抹片培養檢查確診為浸潤性肺結核而使用抗結核藥物治療後，導致高尿酸血症，而使用allopurinol治療。其所發生之毒性表皮壞死溶解症固與所使用藥物有關聯，惟依據衛生署疾病管制局編訂之結合病診制指引(2004年版) ：對於新診斷的傳染性病例，標準治療方式為加強期使用isoniazid、rifampicin、ethambutol及pyrazinamide治療2個月，繼續期停用pyrazinamide，再治療四個月，而本案例使用該藥物時間約為5個月，與前開診治指引及醫療常規不符。 另依據病歷所載，個案於94年1月17日及同年1月24日就醫時
25、，已有皮膚病變情形，卻未遵醫囑入院治療，喪失即早治療之時機。綜合結論 依據藥害救濟法第13條第1款：有事實足以認定藥害之產生應由藥害受害人、藥物製造業者或輸入業者、醫師或其他之人負其責任，不得申請藥害救濟，故不符藥害救濟之要件。,案例分析Anti-TB drugs(2),本案注意事項：PZA使用期間已超過2個月後，出現高尿酸血症時，應先考慮停藥。另94.04.01衛署藥字第0940310334號已公告統一allopurinol適應症為：痛風症、痛風性關節炎、尿酸結石、癌症或經化學治療產生之高尿酸血症當為無症狀之高尿酸血症時，應謹慎使用allopurinol。(因使用PZA引起的高尿酸血症或關節痛，可考慮一般非固醇止痛藥緩解症，或以促進尿酸排除作用(如：benzbromarone (Narcaricin)等藥物治療。,案例分析Anti-TB drugs(2),Thank You! 謝謝,
