1、烷化剂的致癌和抗癌,何旭,烷化剂发展概况 烷化剂的作用机制 烷化剂的药物合成,一、烷化剂发展概况,早在1932年，在法国已经报道了烷化剂对肿瘤影响的最早的实验性研究。如芥子气在小鼠实验中能抑Ehrlich癌，从而在临床用于治疗乳癌，并观察到肿瘤消退。 第二次世界大战末，出现了一次被称做“巴里灾难”的意处事件，驱使人们重新研究具有烷化作用的化合物。,烷化剂与细胞凋亡,二、烷化剂作用机制,1、什么是烷化剂？,烷化剂，具有化学性很活泼的基团。对DNA 有很强的交联作用,它既是初始致癌物,又有抗癌作用。可使烷化剂直接作用于DNA上，防止癌细胞再生。 小剂量烷化剂可以阻止细胞周期的进程,大剂量则杀死细胞
2、,使细胞发现坏死或凋亡。,2、致癌作用的烷化剂,氮芥和硫芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类 环氧化物 内酯类、卤醚类中的一些化合物 某些硫酸酯和亚硫酸酯,3、烷化剂的致癌机制,烷化剂属于化学致癌物。该种物质在酶系作 用后，经过代谢活化，产生有致癌活性的最终 致癌物，它们主要是对体内的DNA作用，烷 化剂是一类亲电子的化合物，很容易与生物体 中大分子的亲核位点起反应。烷化剂的作用可 使DNA发生各种类型的损伤,烷化剂,（化学或酶促变化）,细胞的脱氧核糖核酸烷化,损伤修复,对损伤的化学的或酶的影响,脱氧核糖核酸模板受损,脱氧核糖核酸复制障碍,核糖核酸合成障碍,细胞分裂障碍,蛋白质合成及细胞功能障碍,烷化剂
3、在细胞内的生化效应模式,烷化剂（双功能基）,DNA链,双功能基烷化剂与DNA双螺旋链的交叉连结作用示意图,-N-化表交叉连结 代表氢键,现在普遍认为，它的作用机理是：烷化剂与DNA 交叉连结或在DNA和蛋白质之间交叉连结。,核碱烷化后可导致DNA发生脱嘌呤作用，造成遗传密码错误，甚至可使DNA链断裂。,X=S,O.N等,酮式,烯醉式,烷化剂的作用机理A,乙撑亚胺中间体,鸟嘌呤,d,1.正常情况下，DNA 中的鸟嘌呤基，主要 以酮存在，符合配对 规则，但当鸟嘌呤 7位的氮被烷化后（ 形成季铵盐）则有 利于形成烯醇式。 2.首先一个2-氯乙基侧 链进行一级分子内环 化反映，释放出一个 氯离子而形成
4、一个高 活力的乙撑亚胺中间 体。其间叔胺转化成 季胺化合物。而这 一中间体，通过形成 正碳离子或短暂的复 合物而异常活波，能 与大量无机离子和有 机集团反应。,烯醇式,开环,脱嘌呤作用,不正常与胸腺嘧啶配对,与第二个鸟嘌呤交联,+脱嘌呤的 DNA链,切断的 DNA链,烷化剂的作用机理,4、抗癌作用的烷化剂的分类,烷化剂是抗癌化疗药物中数量最大的一类。它可以再分成 氮芥衍生物 亚硝基脲衍生物 乙烯亚胺类 其它烷化剂 二氯金属化合物,甲基-双（-氯乙基）-胺,氮芥,异环磷酰胺,A 氮芥衍生物,这种形式在体外条件下基本是无效的， 但在体内如对大鼠和小鼠的不同肿瘤 有较好的化疗作用，毒性也显著较低,B
5、 亚硝基脲衍生物,甲环亚硝脲,卡氮芥,对小鼠lewis肺癌的作用显 著，对L1210白血病也有 一定疗效。,是第一个经试验研究用 于临床的此类衍生物。,C 乙烯亚胺类,= H,=,A）,B）,A）丝裂霉素C；B）甲基丝裂霉素,从来源上讲，它 也属于抗菌素类。 虽然A在临床上有 时用于治疗胃癌， 但总的说，它们 并没有很大的治 疗作用。,D 其它烷化剂,二溴甘露醇,二去水-D-甘露醇,二溴甘露醇可以 在PH=7或代谢 过程中部分转化 为相应的双氧化 合物，主要用于 慢性髓性白血病。,E 二氯金属化合物,顺氯氨铂,这是一个无机化 合物。进一步合 成更有效的顺铂 化合物研究指出 ，在顺氯氨铂的 二氨
6、部分引入不 同的有机取代基， 不但能合成有效 的抗癌化合物，其 毒性也有很大降 低。,三、治癌药物合成,白消安氮烯咪胺乙撑亚胺类,1、磺酸酯及六元醇衍生物 （白消安的合成）,甲基异硫尿,甲烷磺酰氯,4丁二醇,以硫脲为起点经三部反应，即甲基化反应，氯化反应和缩合反应合成白消安，1.以甲苯为溶剂，硫脲和硫 酸二甲脂反应生成甲基异硫脲（有一定的溶解度，反应后，可直接加水）。2.往水溶液中加适量氯仿或苯， 在0度下通氯气至饱和。3.以吡啶作催化剂，在0150度下，4-丁二醇和甲烷硫酰氯反应得到白消安粗 产品。用丙酮重结晶后可得白消安精产品。,2、肼类和三氮烯咪唑类（氮烯咪胺的合成）,ALC（5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ）,二甲胺,合成路线以ALC为原料，重氮化生成重氮内盐后，于低温二甲胺缩合 既可得到。,3、乙撑亚胺类（N,N,N三乙撑硫代磷酰胺（噻替派）的合成）,硫氯化磷,三乙肢,乙烯亚胺,可用硫氯化磷在三乙肢存在下，于低温无水苯中和乙烯亚胺缩合得到粗产品， 经过石油醚重结晶便可提纯。这类物质对乳腺癌等有较好疗效，局部刺激性 小，选择性高，是直接注入肿瘤内的首选药物。,谢谢,谢谢,
